Image

Bruk av Dabigatran til behandling av akutt venøs trombose

Dabigatran er et antikoagulant som har en direkte effekt.

Den har handelsnavnet Pradaksa. Det internasjonale ikke-proprietære navnet er dabigatran etexilat.

Dette verktøyet brukes oftest i generell kirurgi for behandling av trombotiske tilstander av forskjellig opprinnelse, samt for forebygging av trombotiske og tromboemboliske patologier og pre-stroke forhold.

Farmakologisk aktivitet

Dabigatran (Dabigatran) er inkludert i gruppen med midler som har en hemmende virkning mot trombin. Hoveddelen av stoffet er dabigatran etexilat. Denne komponenten refereres til som prodrugs med lavmolekylær type. Han har ingen farmakologisk aktivitet.

Under anvendelsen av dette middel absorberes det grunnleggende stoffet raskt, og ved hydrolyse, som katalyseres av esteraser, blir det omdannet til dabigatran.

Verktøyet refererer til legemidler som hemmer trombin, som har en aktiv, konkurransedyktig og reversibel effekt. Dens hovedinnflytelse forekommer i sammensetningen av blodplasma.

Under kaskadprosessen med koagulativ virkning omdanner trombin (serinprotease) fibrinogen til fibrin.

Som et resultat av en reduksjon av den aktive tilstanden av trombin, forhindres en trombose. Og Dabigatran selv har en inhiberende effekt på trombin, fibrinbindende type trombin, og påvirker også blodplateaggregasjon, som skyldes trombin.

Farmakokinetiske egenskaper

Legemidlet har følgende farmakokinetiske egenskaper:

  1. Suge. Når stoffet brukes oralt i blodplasmaet, oppstår en øyeblikkelig økning i konsentrasjonsnivået ved oppnåelse av Cmax fra 30 minutter til 120 minutter. Etter at dabigatran når sitt maksimale konsentrasjonsnivå, oppstår biexponentiell reduksjon. Som et resultat er den endelige halvdelen av aktiv substanskonsentrasjon hos unge fra 14 til 17 timer, hos eldre fra 12 til 14 timer. Den absolutte biotilgjengelighetsindeksen for dabigatranetexilat er 6,5%.
  2. Trekning. Hovednivået av eliminering av stoffet skjer gjennom nyrene, nesten 85%. Gjennom nyrene blir midlene utskilt uendret. Sammen med avføring utskilles ca. 6% av den administrerte dosen av legemidlet. I de neste 168 timene etter administrering av legemidlet, elimineres den totale radioaktiviteten innen 88-94% av den totale dosen som er administrert.

Frigiv form og komponenter

Dabigatran-legemiddel er tilgjengelig i kapselform, avlang, ugjennomsiktig farge. Kroppen på kapselen er laget i kremfarge og har et doseringsmerke "R 75" eller "R 110".

Over det er et deksel som har en lyseblå farge, det viser symbolikken til produsenten Beringer Ingelheim. Inne i kapslene er det gule pellets.

  1. Hovedkomponenten er dabigatran etexilat. I en kapsel med merket "R75" er innholdet 86,48 mg. I kapselen med merket "R110", når innholdet 126,83 mg.
  2. Ytterligere komponenter er akaciegummi, vinsyre (av grovkornet type i form av krystaller eller pulver), et lite nivå av hypromellose, dimetikon, samt talkum og hyprolose.
  3. Komponentene som er en del av skallet er karragenan (E407), kaliumklorid, titandioxid (E171), indigo karmin (E132), solnedgangsgul (E110), hypromellose, vann i renset form.

Anvendelsesområde

Dabigatran er foreskrevet under følgende forhold:

  • under profylaktisk behandling av venøs tromboembolisk sykdom hos pasienter etter ortopediske kirurgiske inngrep;
  • for forebygging av hjerneslag og tromboembolisk sykdom i det systemiske kurset;
  • for behandling av trombose av dype lårer, samt for tromboembolisk sykdom i lungearterien, brukes til profylaktisk terapi for å redusere dødeligheten i disse patologiene;
  • for profylaktisk behandling av trombose sykdom i dype årer med tilbakevendende kurs.

Legemidlet er farlig: kontraindikasjoner og "bivirkninger"

Dabigatran har et stort antall kontraindikasjoner og mulige bivirkninger. Så dette stoffet anbefales ikke til bruk i følgende situasjoner:

  • i nærvær av nyresvikt med alvorlig;
  • ulike lesjoner av indre organer på grunn av kraftige blødninger, samt slag med hemorragisk natur;
  • Tilstedeværelsen av blødning av den aktive arten, samt diatese med hemorragisk kurs, problemer med prosessen med homeostase av en spontan eller farmakologisk indusert type;
  • hvis det er stor risiko for alvorlig blødning som er forbundet med sår i mage og tarm på grunn av ondartede neoplastiske prosesser og lesjoner, nylig hjerneskade eller ryggskade;
  • hvis pasienten nylig har gjennomgått operasjon på hjernen eller ryggmargen, eller oftalmisk kirurgi;
  • pasienten har en historie med nylig intrakranial blødning;
  • hvis det er eller er mistanke om esofageal åreknuter, tilstedeværelse av medfødte arteriovenøse lidelser, vaskulære aneurysmer eller store intravertebrale eller intracerebrale vaskulære patologier;
  • i strid med funksjonen av lever og nyrer;
  • alder opp til 18 år;
  • aldersgruppe av mennesker 75 år og mer;
  • hvis det er en prostetisk hjerteventil;
  • Overfølsomhet overfor den aktive komponenten.

I tillegg bør legemidlet brukes med forsiktighet til følgende indikasjoner:

  • med en pasientens kroppsvekt mindre enn 50 kilo;
  • samtidig administrering av inhibitorer med et P-glykoprotein;
  • i nærvær av medfødte eller oppkjøpte sykdommer assosiert med nedsatt blodpropp;
  • med bakteriell endokarditt;
  • med spiserøret, gastritt eller gastroøsofageal reflukssykdom.

Bivirkninger

Blant bivirkningene er følgende tilstander:

  • en tilstand av anemi og trombocytopeni;
  • noen ganger hematomer, alvorlig blødning fra sår, neseblødning, økt uttømming av blod fra mage og tarm, rektal blødning, blødning med hemorrhoid karakter, forekomst av hudhemoragisk syndrom, hematuri, hemartrose kan forekomme;
  • unormal leverfunksjon
  • utseende av hyperbilirubinemi;
  • Noen ganger kan hemoglobin og hematokrit reduseres.

Det foreligger ikke studier om hvorvidt Dabigatran kan brukes under graviditet. Men likevel anbefaler mange eksperter ikke å ta dette stoffet til gravide, fordi dets bestanddeler kan ha en toksisk effekt på fosteret.

Amning under behandling ved hjelp av stoffet bør stoppe. Komponenter kan innlemmes i melken.

Hvordan bruke stoffet: dosering og diett

Kapsler av legemidlet tas i munnen. Per dag må du ta 1 eller 2 ganger. Du kan ta før måltider eller etter måltider, kapsler vaskes med litt vann.

Hvordan fjerne kapslene fra blisteren:

  • kapslene skal fjernes fra blæren, folien skreller av;
  • Ikke klem folie kapslene;
  • Folien bør fjernes, slik at du lett kan ta av kapselen.

Dosering avhengig av formålet med terapi og tilhørende risikoer:

  • Ved profylaktisk behandling av trombose hos pasienter etter ortopedisk kirurgi, anbefales det å ta 220 mg av legemidlet 1 gang per 24 timer. Dag tok 2 kapsler på 110 mg.
  • Ved profylaktisk behandling av stroke og tromboembolisme med et systemisk kurs, tas legemidlet i en dose på 300 mg per dag. Hver 12. time må du ta 2 kapsler med en dose på 75 mg. Terapi fortsetter for livet.
  • For dyp venetrombose og lungearteriesykdom, bør 300 mg av legemidlet tas per dag. Hver 12 timer bør du ta 2 kapsler med et volum på 75 mg. Varigheten av behandlingen er seks måneder.
  • I tilfelle en trombotisk sykdom i dype årer av en tilbakevendende natur, bør 300 mg av legemidlet tas daglig. Hver 12 timer tar 2 kapsler med et volum på 75 mg hver. Terapi varer for livet.

Vi anbefaler å studere - tilbakemeldinger fra eksperter

Fra vurderinger av leger som bruker i praksis med Dabigatran.

Dabigatran eller Pradaksa er et antikoagulant som har en effektiv effekt i behandlingen av trombose og tromboemboliske sykdommer. Jeg tror at dette verktøyet har en god effekt og alltid gir et positivt resultat.

Ofte foreskriver jeg for mine pasienter alvorlige former for dyp venetrombose og tromboembolisme. Mange av dem bemerker at nesten fra de første dagene av bruk har deres tilstand av helse forbedret seg betydelig. Dette stoffet har imidlertid et stort antall kontraindikasjoner og bivirkninger som kan forårsake alvorlig helsefare.

Phlebologist spesialist

Jeg foreskriver ofte Dabigatran for pasientene mine. Etter min mening er dette en av de effektive behandlingene for trombose og tromboemboliske sykdommer.

Det letter tilretteleggelsen av akutte former for patologi, reduserer betennelse, smerte. Likevel har dette stoffet mange kontraindikasjoner og bivirkninger, så det skal tas med stor forsiktighet og bare i henhold til vitnesbyrdets vitnesbyrd.

Leder av intensivavdelingen

Fra praksis av søknad

Pasienter tar ordet.

Etter en fullstendig undersøkelse av en phlebologist ble jeg diagnostisert med dyp venetrombose med et tilbakefallskurs. For meg foreskrev legen narkotika Dabigatran.

Per dag tar jeg 300 mg av dette legemidlet. Behandlingsforløpet er livslangt. Etter at jeg begynte å ta dette legemidlet, forbedret tilstanden min, og smerten og ubehaget forsvant.

Galina, 57 år gammel

Jeg har allerede hatt trombose og tromboembolisme. Etter konsultasjon og undersøkelse foreskrev legen at du tok Dabigatran. Per dag tar jeg 2 kapsler i 110 mg. Behandlingsforløpet er 6 måneder. I løpet av denne perioden la jeg merke til positive resultater. Min tilstand ble mye bedre, betennelse forsvant, alvorlig smerte forsvant. Jeg begynte å føle meg mye lettere.

Konstantin, 62 år

Prisbiter

Prisen på en Dabigatran pakke med 60 kapsler på 110 mg er ca 2800-3000 rubler, for en pakke med 10 kapsler 75 mg 100-1200 rubler og med 30 kapsler 150 mg 1400-1700 rubler.

Analoger av Dabigatran, som kan erstattes av stoffet om nødvendig eller i fravær av det i ateca:

Instruksjoner for bruk av narkotika, analoger, vurderinger

Instruksjoner fra pills.rf

Hovedmeny

Bare de nyeste offisielle instruksjonene for bruk av medisiner! Instruksjoner for narkotika på vår side publiseres i uendret form, der de er knyttet til stoffene.

Dabigatran etexilat *

Legemidler til mottakende ferier er kun tillatt av en doktor. DENNE INSTRUKSJONEN KUN FOR MEDISKE ARBEIDERE.

Beskrivelse av aktivstoffet Dabigatran etexilat / Dabigatrani etexilas.

Formel: C34H41N7O5, kjemisk navn: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksyloksy) -karbonyl] amino] iminometyl] fenyl] amino] metyl] -1-metyl-1 H-benzimidazol-5-yl] -N-pyridinyl-beta-alanin-etylestermetansulfonat.
Farmakologisk gruppe: hematotrope midler / antikoagulantia.
Farmakologisk virkning: antikoagulant, antitrombotisk.

Farmakologiske egenskaper

Dabigatran etexilat er et antikoagulant, en direkte hemmer av trombin. Dabigatran etexilat er en ikke farmakologisk aktiv, lavmolekylær forløper av den aktive formen av dabigatran. Ved inntak av dabigatranetexilat raskt absorbert i mage- og tarmkanalen, og som et resultat av hydrolyse, som katalyseres av esteraser, svinger inn i blodplasma og leveren i dabigatran. Dabigatran er det viktigste aktive stoffet i serum, som kraftig, konkurrerende, reversibelt hemmer trombin. Inhiberingen av trombin (serinprotease) -aktivitet forhindrer dannelsen av blodpropp, fordi trombin omdanner fibrinogen til fibrin ved prosessering av koagulasjonskaskade. Dabigatran hemmer fibrinbindende trombin, fri trombin og trombininducert blodplateaggregering. Antikoagulerende aktivitet og antitrombotisk effekt av dabigatran er bekreftet i eksperimentelle studier på ulike modeller av trombose ex vivo og in vivo. Et direkte forhold mellom alvorlighetsgraden av antikoagulerende effekt og konsentrasjonen av dabigatran i serum ble vist. Dabigatran utvider ekarin-koaguleringstid, trombintid, aktivert partiell tromboplastintid.
Når stoffet tas oralt, er en doseavhengig rask økning i innholdet i serum og området under konsentrasjon-tidskurven notert. Maksimal konsentrasjon av dabigatran etexilat oppnås innen 30 - 120 minutter. Når maksimal konsentrasjon er nådd, reduseres serumnivåene av dabigatran biexponensielt, den endelige halveringstiden er ca. 11 timer. Den endelige halveringstiden med gjentatt bruk av legemidlet er ca. 12-14 timer. Halveringstiden er ikke avhengig av dosen. Ved nyresvikt forlenges halveringstiden. Den absolutte biotilgjengeligheten av dabigatran ved inntak av dabigatranetexilat inne i kapsler som er belagt med hypromellose er ca. 6,5%. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av stoffet, men tiden for å nå maksimal konsentrasjon økes med 2 timer. Absorptionshastigheten til legemidlet reduseres ved bruk av dabigatran etexilat hos pasienter 1 til 3 timer etter operasjonen. Anestesi, parese av mage-tarmkanalen, kirurgi kan være viktig ved å bremse absorpsjonen av stoffet. Vanligvis observeres en reduksjon i absorpsjonshastigheten av stoffet bare på operasjonsdagen. Videre absorpsjon av dabigatran skjer raskt, maksimal konsentrasjon nås 2 timer etter inntak. Forbundet med plasmaproteiner med 34 - 35%. Fordelingsvolumet av dabigatran er 60 - 70 liter. Dabigatran etexilat i prosessen med hydrolyse under virkningen av esterase blir helt og raskt til dabigatran, som er den viktigste aktive metabolitten i blodserum. Etter konjugering av dabigatran, dannes 4 farmakologisk aktive isomerer av acylglukuronider: 1-0, 2-0, 3-0, 4-0. Andre metabolitter bestemmes kun ved bruk av svært følsomme metoder. Dabigatran utskilles uendret, hovedsakelig (85%) av nyrene, 6% utskilles av tarmene. Etter 168 timer etter administrering av det merkede radioaktive stoffet, elimineres 88 - 94% av dosen fra kroppen. Eldre pasienter, områdets verdier under konsentrasjonskurven er tiden, og maksimal konsentrasjon er høyere enn hos ungdom med henholdsvis 40-60% og 25%. Disse endringene er knyttet til aldersrelatert reduksjon i kreatininclearance. Når nyrens funksjonelle tilstand forstyrres, øker området under konsentrasjonskurven - tiden og halveringstiden avhengig av kreatininclearance.

vitnesbyrd

Behandling av pulmonal tromboembolisme eller / og akutt dyp venetrombose og forebygging av dødsfall fra disse sykdommene; forebygging av systemisk tromboembolisme, hjerneslag og reduksjon av kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med atrieflimmer; forebygging av venøs tromboembolisme hos pasienter etter ortopediske operasjoner; forebygging av lungeemboli eller / og gjentakende dyp venetrombose og dødsfall fra disse sykdommene.

Metoden for påføring av dabigatran etexilat og dose

Dabigatran etexilat tas i munnen. Den daglige dosen er 110-300 mg, avhengig av beviset; stoffet tas 1 - 2 ganger om dagen; Behandlingsregimet og bruksvarigheten avhenger av den kliniske situasjonen og indikasjonene. Hvis det er nødvendig, den felles bruk av dabigatranetexilat og aktive inhibitorer av P-glykoprotein (kinidin, amiodaron, verapamil), og under moderat takle nyrefunksjon (med kreatinin clearance 30 - 50 ml / min), hos pasienter eldre enn 75 år, og har en historie på gastrointestinal blødning bør justeres doseringsregimet. Overgang fra dabigatrans for parenteral administrering av antikoagulanter og vice versa, så vel som anvendelse av dabigatranetexilat for mottak av vitamin K-antagonister, og omvendt, må utføres i en spesiell krets, avhengig av den kliniske situasjon og indikasjoner.
Bruk dabigatran etexilat med forsiktighet når forholdene har økt risiko for blødning. Ved bruk av dabigatran etexilat mulig blødning av lokalisering. En reduksjon av hemoglobin og / eller hematokrit i blodet, en reduksjon av blodtrykket, er grunnlag for å søke etter blødningskilde. For å oppdage overdreven antikoagulant aktivitet av legemidlet, er det nødvendig å anvende tester for å bestemme trombin eller ekarinov koaguleringstid. Når disse testene ikke er tilgjengelige, er det nødvendig å bruke en test for å bestemme den aktiverte partielle tromboplastintiden.
Mottak dabigatran etexilat må avbrytes med utvikling av akutt nyresvikt.
Nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance 30-50 ml / min), alder over 75 år, kan kombinert bruk av P-glykoproteininhibitor føre til økning i serumnivået til legemidlet. Tilstedeværelsen av disse faktorene (enda en) kan øke risikoen for blødning.
Det anbefales ikke å bruke dronedaron og dabigatran sammen.
Øke risikoen for blødning kan dele dabigatranetexilat og sleduyuschh middel: derivater av heparin, ufraksjonert heparin (unntatt doser er nødvendig for å opprettholde åpenheten av det arterielle eller venøse kateter), natrium fondaparinuks, lavmolekylære hepariner blokkere glykoprotein GP IIb / IIIa blodplatereseptorer, trombolytiske stoffer, Ticagrelor, dekstran, tiklopidin, rivaroxaban, inhibitorer av P-glykoprotein (tacrolimus, itrakonazol, cyklosporin, nelfinavir, ritonavi Ritonavir), vitamin K-antagonister, andre antikoagulasjonsmidler, antiblodplatemidler (inkludert aspirin og clopidogrel), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, selektive serotoninreopptakshemmere.
Med økt blødningsrisiko (for eksempel med et nylig omfattende trauma, biopsi, bakteriell endokarditt), er det nødvendig å overvåke pasientens tilstand for rettidig detektering av tegn på blødning.
Bruken av fibrinolytiske midler kan bare vurderes ved normale verdier av trombin, ekarinovogo koaguleringstid, aktivert partiell tromboplastintid.
Pasienter som får stoffet, øker risikoen for blødning under invasive prosedyrer eller kirurgiske operasjoner. Derfor bør dabigatranetexilat avskaffes minst en dag før de holdes. Før utførelse av omfattende operasjoner som krever fullstendig hemostase, eller hos pasienter med økt blødningsrisiko, bør legemidlet seponeres 2-4 dager før kirurgi. Du må vite at klaring av dabigatran kan utvides ved nyresvikt. Dabigatran etexilat er kontraindisert ved alvorlig nyresvikt (med kreatininclearance mindre enn 30 ml / min), men hvis legemidlet fortsatt er brukt, bør det kanselleres minst 5 dager før operasjonen. Mottak av dabigatran etexilat skal midlertidig seponeres under akuttoperasjon. Kirurgisk inngrep anbefales å utføre ikke tidligere enn 12 timer etter den siste dosen dabigatran etexilat, hvis det foreligger en slik mulighet. Risikoen for blødning øker dersom kirurgi ikke kan forsinkes. I så fall vurderer forholdet mellom behovet for nødintervensjon og risikoen for blødning.
Prosedyrer som spinalbedøvelse kan også kreve fullstendig restaurering av hemostase. Ved gjentatt eller traumatisk spinal punktering og langvarig bruk av et epiduralt kateter, kan risikoen for å utvikle en epidural hematom eller spinal blødning øke. Den første dosen av legemidlet bør ikke brukes før 2 timer etter at kateteret er fjernet. Pasienter bør overvåkes for å utelukke nevrologiske symptomer som kan skyldes epidural hematom eller spinal blødning.
Bruk dabigatran etexilat med forsiktighet til bilførere og personer hvis yrker er forbundet med økt konsentrasjon og psykomotorisk hastighet.

Kontra

overfølsomhet; hemorragisk diatese; klinisk signifikant aktiv blødning; spontan eller farmakologisk indusert nedsatt hemostase; alvorlig nyresvikt (kreatininclearance mindre enn 30 ml / min); Organskader som følge av klinisk signifikant blødning (inkludert hemorragisk hjerneslag innen seks måneder før behandlingsstart); Tilstedeværelsen av ondartede svulster med høy risiko for blødning; betydelig risiko for stor blødning fra nylig eller allerede eksisterende sårdannelse i mage-tarmkanalen; Nylig spinal- eller hjerneoperasjon eller oftalmisk kirurgi, nylig intrakranial blødning, nylig skade på ryggmargen eller hjerne; medfødte arteriovenøse defekter; vaskulære aneurysmer eller store intracerebrale eller intravertebrale vaskulære lidelser; mistanke eller tilstedeværelse av spiserør i spiserøret; deling av ketokonazol for systemisk bruk, itrakonazol, cyklosporin, dronedaron, takrolimus; deling av eventuelle andre antikoagulanter, inkludert lavmolekylære hepariner (dalteparin, enoxaparin, etc.), ufraksjonert heparin, orale antikoagulanter (rivaroxabans, warfarin, apixaban, etc.), derivater av heparin (fondaparinuks, etc.), med unntak av overgangen fra eller til mottak av dabigatranetexilat eller i tilfelle bruk av ufraksjonert heparin i doser som er nødvendige for å opprettholde det arterielle eller sentrale venekateteret; tilstedeværelse av protes hjerteventil; nedsatt leverfunksjon og leverpatologi som kan påvirke overlevelse; alder opp til 18 år (det foreligger ingen kliniske data).

Begrensninger på bruken av

Forhold som øker risikoen for blødning: en moderat reduksjon i nyrefunksjon (kreatinin clearance 30 - 50 ml / min), alder 75 år og eldre, de kombinerte bruk av inhibitorer av P-glykoprotein (andre enn de som er av kontraindikasjoner), medfødte eller ervervede forstyrrelser av blodkoagulering, kroppsvekt mindre enn 50 kg, trombocytopeni eller funksjonelle blodplatefeil, samtidig administrering av acetylsalisylsyre, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, selektive serotoninopptakshemmere, clo pidogrel, selektive norepinefrinreopptakshemmere, så vel som andre legemidler hvis bruk kan forstyrre hemostase; bakteriell endokarditt, nylig omfattende traumer eller biopsi, gastritt, esophagitt eller gastroøsofageal reflukssykdom.

Bruk under graviditet og amming

Data om bruk av dabigatran etexilat under graviditet er ikke tilgjengelig. Ukjent risiko hos mennesker. Negative effekter på postnatal utvikling av nyfødte eller fruktbarhet i eksperimentelle studier er ikke fastslått. Kvinner i reproduktiv alder må bruke pålitelige prevensjonsmetoder for å utelukke utbrudd av graviditet under legemiddelbehandling. I tilfelle av graviditet, bør bruken av legemidlet avbrytes, unntatt i tilfeller hvor den påtatte fordelen til moren er høyere enn mulig risiko for fosteret. På tidspunktet for behandling med etexilat av dabigatran, bør amming stoppes.

Bivirkninger av dabigatran etexilat

Blod og sirkulasjonssystem: trombocytopeni, anemi, blødning, hematom, blødning fra såret.
Nervesystemet: intrakranial blødning.
Immunsystemet: Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert utslett, kløe, urtikaria, bronkospasme.
Fordøyelsessystemet: rektal blødning, gastrointestinal blødning, blødning hemorroider, diaré, abdominal smerte, dyspepsi, sårdannelse i slimhinnene i mage-tarmkanalen, kvalme, gastroøsofagal reflukssykdom, gastroezofagit, oppkast, økning i levertransaminaser, dysfagi, hyperbilirubinemi, brudd leverfunksjon.
Åndedrettssystem: hemoptyse, neseblod.
Muskuloskeletalsystemet: hemartrose.
Urogenitalt system: hematuri, urogenitalt blødning.
Hud og subkutant vev: hudhemoragisk syndrom.
Skader, toksisitet og komplikasjoner fra prosedyrer: blødning fra kateterstedet blødning fra injeksjonsstedet for blødning fra stedet for den kirurgiske fremgangsmåte, traumatisk hematom, blødning etter behandling av sår, hematom etter sårbehandling, sekresjon fra såret utslippet fra såret etter behandlingene, postoperativ anemi, sårdrenering, drenering etter sårbehandling.

Interaksjon dabigatran etexilat med andre stoffer

Samtidig bruk av dabigatranetexilat med legemidler (inkludert K-vitaminantagonister), som påvirker koagulasjonsprosessene eller hemostasen, kan øke risikoen for blødning betydelig.
Dabigatran etexilat er et substrat for transportmolekylet P-glykoprotein. Deling av P-glykoprotein (verapamil, amiodaron, dronedaron, kinidin, klaritromycin, ketokonazol for systemisk anvendelse, ulipristal, Ticagrelor, takrolimus, cyklosporin) øker nivået av dabigatrans i blodserum.
Dabigatran etexilat er ikke en klinisk signifikant inhibitor av P-glykoprotein. Ingen farmakokinetisk interaksjon ble observert ved deling av dabigatran etexilat og digoksin, som er et substrat av P-glykoprotein. Vandetanib, utskillelsen av slike som oppstår med deltagelse av P-glykoproteintransportøren, kan øke plasmakonsentrasjonen av dabigatranetexilat.
Det er nødvendig å unngå å dele dabigatran etexilat med P-glykoproteininduktorer (rifampicin, karbamazepin, Johannesjurt og andre), siden effekten av dabigatran er redusert.
Ved deling av dabigatran etexilat og acetylsalisylsyre øker klopidogrel risikoen for blødning.
Pantoprazol og andre protonpumpehemmere reduserer området under konsentrasjonskurven - tiden for dabigatranetexilat.

overdose

Ved overdosering av dabigatran etexilat kan hemoragiske komplikasjoner utvikles. Avskaffelsen av stoffet, gjennomføring av symptomatisk behandling; Det anbefales å sikre tilstrekkelig diurese; utføre etterfyllingen av det sirkulerende blodvolum og kirurgisk hemostase; transfusjon av ferskt frosset plasma eller bruk av ferskt helblod er mulig; rekombinant faktor VIIa eller konsentrater II, IX eller X koagulasjonsfaktorer eller konsentrater av det aktiverte protrombinkomplekset kan anvendes; For trombocytopeni kan bruk av blodplatemasse vurderes; stoffet kan elimineres under hemodialyse, men den kliniske erfaringen med dialyse ved overdose er begrenset; spesifikk motgift er fraværende.

Dabigatran etexilat (Dabigatran etexilat)

Innholdet

Strukturell formel

Russisk navn

Latin navn på stoffet Dabigatran etexilat

Kjemisk navn

Etyl 3-<[(2-<[(4-fenyl) amino] metyl> -1-metyl-lH-benzimidazol-5-yl) karbonyl] (pyridin-2-yl-amino) propanoat (som mesylat)

Brutto formel

Farmakologisk gruppe av stoff Dabigatran etexilat

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Kjennetegn på stoffet Dabigatran etexilat

Direkte trombininhibitor.

Dabigatran etexilatmesilat - fra gulvitt til gult pulver. Mettet oppløsning i vann har en oppløselighet på 1,8 mg / ml. Lett oppløselig i metanol, litt løselig i etanol og dårlig oppløselig i isopropanol. Molekylvekt - 723,86 (mesylat); 627,75 (base).

farmakologi

Dabigatran etexilat er en lavmolekylær, ikke farmakologisk aktiv forløper av den aktive formen av dabigatran. Etter inntak av dabigatran absorberes etexilat raskt i mage-tarmkanalen og omdannes til dabigatran ved hydrolyse, katalysert av esteraser, i leveren og blodplasma. Dabigatran er en sterk konkurransedyktig reversibel direkte inhibitor av trombin og den viktigste aktive substansen i blodplasma. Siden trombin (serinprotease) omdanner fibrinogen til fibrin under koagulasjon, forhindrer inhiberingen av trombinaktivitet dannelsen av trombus. Dabigatran har en inhiberende effekt på fri trombin, trombin bundet til en fibrinkolot og trombininducert blodplateaggregering. I eksperimentelle studier på ulike modeller av trombose in vivo og ex vivo ble antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet av dabigatran etter iv-administrasjon og dabigatranetexilat bekreftet etter oral administrering. En direkte korrelasjon mellom konsentrasjonen av dabigatran i blodplasmaet og alvorlighetsgraden av antikoagulerende effekt ble etablert. Dabigatran forlenger APTT, ekarinovo koaguleringstid (EVS) og trombintid (TV).

Forebygging av venøs tromboembolisme (VTE) etter endoprosthetikk av store ledd

Kliniske studier i pasienter som gjennomgår ortopedisk kirurgi - Arthroplasty av kneet og hofteleddet - bevare bekreftet hemostatiske parametere anvendelse og ekvivalens på 75 eller 110 mg av dabigatranetexilat i 1-4 timer etter operasjon og den etterfølgende vedlikeholdsdose på 150 eller 220 mg én gang daglig i 6-10 dager (med operasjon på kneledd) og 28-35 dager (på hofteleddet) sammenlignet med enoksaparinnatrium i en dose på 40 mg 1 gang daglig, som ble brukt dagen før og etter operasjonen.

Ekvivalens av den antitrombotiske effekten av dabigatranetexilat ble vist når 150 eller 220 mg ble brukt sammenliknet med natrium enoksaparin i en dose på 40 mg per dag ved vurdering av hovedendepunktet, som inkluderer alle tilfeller av VTE og allårsaker dødelighet.

Forebygging av hjerneslag og systemisk tromboemboli hos pasienter med atrieflimmer

Ved lange, i gjennomsnitt omtrent 20 måneder, anvendelse i pasienter med atrieflimmer og moderat eller høy risiko for slag eller systemisk tromboemboliske blitt vist å dabigatranetexilat en dose på 110 mg, betegnet 2 ganger om dagen, ikke dårligere enn warfarin ytelse forebygge slag og systemisk tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer; Også i dabigatran-gruppen ble det observert en reduksjon i risikoen for intrakranial blødning og generelle blødningshastigheter. Bruk av en høyere dose (150 mg 2 ganger daglig) reduserte risikoen for iskemisk og hemorragisk slag, kardiovaskulær dødelighet, intrakranial blødning, og den totale blødningsfrekvensen sammenlignet med warfarin. Den lavere dosen av dabigatran ble preget av en betydelig lavere risiko for større blødninger sammenlignet med warfarin.

Netto klinisk effekt ble vurdert ved å bestemme det kombinerte sluttpunktet, inkludert forekomsten av slag, systemisk tromboembolisme, pulmonal tromboembolisme, akutt myokardinfarkt, kardiovaskulær dødelighet og større blødning.

Den årlige forekomsten av disse hendelsene hos pasienter som fikk dabigatranetexilat var lavere enn hos pasienter som fikk warfarin.

Endringer i laboratorieparametere for leverfunksjon hos pasienter behandlet med dabigatranetexilat ble observert med sammenlignbar eller lavere frekvens sammenlignet med pasienter som fikk warfarin.

Forebygging av tromboembolisme hos pasienter med prostetiske hjerteventiler

Under kliniske studier av fase II ble det observert en økning i forekomsten av tromboembolisme og total blødning (hovedsakelig på grunn av mindre blødning) av dabigatran og warfarin hos pasienter som gjennomgår kirurgi for å erstatte hjerteventilen med mekanisk protese (nylig operasjoner og operasjoner som ble utført for mer enn 3 måneder siden) ) hos pasienter som fikk dabigatranetexilat. I den tidlige postoperative perioden ble hovedblødning hovedsakelig preget av et hemoragisk effusjon i perikardiet, spesielt hos pasienter som dabigatranetexilat ble foreskrevet i tidlig periode (på 3. dag) etter kirurgisk bytte av hjerteventiler.

Tromboemboliske komplikasjoner og blødninger hos pasienter med prostetiske hjerteventiler

Sikkerheten og effekten av dabigatranetexilat ble evaluert i RE-ALIGN-studien, hvor pasienter med bicuspid mekaniske protetiske hjerteventiler (nylig implantert eller implantert mer enn 3 måneder før pasientene ble inkludert i studien) ble randomisert til å motta warfarin eller dabigatranetexilat i doser på 150, 220 eller 300 mg to ganger daglig. RE-ALIGN-studien ble avsluttet tidlig på grunn av økt forekomst av tromboembolisme (ventetrombose, slagtilfelle, transient iskemisk angrep og myokardinfarkt) og større blødning (hovedsakelig postoperativ perikardial effusjon som krever inngrep for å gjenopprette hemodynamisk likevekt) hos dabigatranbehandlingsgrupper sammenlignet med warfarinbehandlingsgruppe. Disse blødninger og tromboemboliske komplikasjoner ble observert både hos pasienter som begynte å ta dabigatranetexilat innen tre dager etter operasjonen for implantasjon av en mekanisk ventil, og hos pasienter der ventiler ble implantert mer enn 3 måneder før de ble tatt med i studien. I dette henseende er bruk av dabigatranetexilat kontraindisert hos pasienter med mekaniske ventilproteser (se "Kontraindikasjoner").

Bruk av dabigatranetexilat til forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med atrieflimmer eller i nærvær av andre former for ventrikulær hjertesykdom, inkludert nærvær av hjerteventilbioprostese, er ikke studert og anbefales ikke.

Behandling av akutt dyp venetrombose (DVT) og / eller pulmonal tromboembolisme (PE) og forebygging av dødsfall forårsaket av disse sykdommene

Resultatene av kliniske studier hos pasienter med akutt THV og / eller lungeemboli som først mottok parenteral behandling i minst 5 dager, bekreftet at dabigatranetexilat i en dose på 150 mg, administrert 2 ganger daglig, ikke var dårligere enn warfarin når det gjelder effektivitet ved å redusere hyppigheten av gjentatt symptomatisk THV og / eller lungeemboli og dødsfall på grunn av disse sykdommene i løpet av 6 måneders behandlingsperiode. Hos pasienter behandlet med dabigatran etexilat ble det observert blødning mye sjeldnere enn hos pasienter som fikk warfarin.

Forekomsten av myokardinfarkt i alle pågående studier med VTE i alle behandlingsgrupper var lav.

Indikatorer for leverfunksjon. I studier som brukte aktive sammenligningsdoser, oppsto mulige endringer i leverfunksjonsparametere hos pasienter som fikk dabigatranetexilat, med sammenlignbar eller lavere frekvens enn hos pasienter som fikk warfarin. I studien med placebo var det ingen signifikant forskjell i endringer i leverfunksjonsindikatorer, muligens av klinisk betydning, mellom gruppene ved bruk av dabigatran og placebo.

Forebygging av tilbakevendende THV og / eller lungeemboli og død forårsaket av disse sykdommene

Resultatene av en klinisk studie hos pasienter med tilbakevendende DVT og PE, som hadde fått antikoagulant terapi i 3 til 12 måneder, og som behøvde å fortsette den, bekreftet at behandling av dabigatranetexilat med en dose på 150 mg to ganger daglig ikke var dårligere enn den terapeutiske effekten av warfarin (p = 0,0135). Hos pasienter behandlet med dabigatran etexilat ble det observert blødning mye sjeldnere enn hos pasienter som fikk warfarin.

I en studie som sammenlignet dabigatranetexilat med placebo hos pasienter som allerede mottok vitamin K-antagonister i 6 til 18 måneder, ble det funnet at dabigatran var overlegen for placebo for å hindre relapsing symptomatisk DVT / PELA, inkludert dødsfall fra en ukjent årsak; risikoreduksjon for behandlingsperioden var 92% (p 80 ml / min.

Ved bruk av hemodialyse hos pasienter uten atrieflimmer ble det funnet at mengden av utskillet legemiddel er proporsjonalt med hastigheten på blodstrømmen. Dialysevarighet, ved en dialysatstrømningshastighet på 700 ml / min. var 4 timer, og hastigheten på blodstrømmen var 200 ml / min eller 350-390 ml / min. Dette resulterte i fjerning av henholdsvis 50 og 60% konsentrasjoner av fri og total dabigatran. Den antikoagulerende aktiviteten til dabigatran reduseres med redusert plasmakonsentrasjon, forholdet mellom PK og PD endret seg ikke.

Leverdysfunksjon. Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (7-9 poeng på Child-Pugh-skalaen) var det ingen endring i konsentrasjonen av dabigatran i blodplasma sammenlignet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon.

Kroppsvekt I studier var basale konsentrasjoner av dabigatran hos pasienter som veide> 100 kg, omtrent 20% lavere enn hos pasienter som veide 50-100 kg. Kroppsvekten til de fleste (80,8%) pasienter var ≥50-12 måneder hos 4936, 4939 og 5193 pasienter,> 24 måneder hos 2387, 2405 og 2470 pasienter, med en gjennomsnittlig eksponering på 20,5; 20,3 og 21,3 måneder, totalt personår 10.242; 10.261 og 10.659.

Oppsigelse av bruk av narkotika i studien RE-LY

Hyppigheten av bivirkninger som førte til behandlingen ble 21% for de som tok dabigatran etexilat i en dose på 150 mg og 16% for de som fikk warfarin. De hyppigste bivirkningene som førte til seponering av dabigatran etexilat var blødning og gastrointestinale hendelser (dvs. dyspepsi, kvalme, øvre magesmerter, gastrointestinal blødning, diaré).

Informasjon om dosen på 110 mg dabigatran etexilat er begrenset, fordi denne dosen ikke er godkjent for bruk for denne indikasjonen.

Nedenfor er data om forekomsten av større blødninger i behandlingsperioden i RE-LY-studien. Stor blødning ble definert som blødning, ledsaget av ett eller flere av følgende symptomer: en hemoglobinnivå på ≥ 2 g / dL, transfusjon av ≥2 enheter av røde blodlegemer, blødning i et vitalt område eller med dødelig utgang. Intrakranial blødning inkluderte intracerebralt (hemorragisk slag), subaraknoid og subdural blødning.

Bekreftede tilfeller av alvorlig blødning hos pasienter 1 i behandlingsperioden

Ved siden av tittelen ble antallet pasienter som ble registrert med stor blødning ved inntak av dabigatran etexilat i en dose på 150 mg indisert; i parentes - hyppigheten av denne blødningen i prosent per 100 personår (%) 2; separert med kommaer - lignende data i gruppen pasienter som bruker warfarin; I det følgende er risikofaktoren for dabigatranetexilat / warfarin (95% CI).

Dabigatran etexilat i en dose på 150 mg ble tatt av 6059 pasienter, warfarin - 5998 pasienter.

Major blødning 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakranial blødning 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemorragisk slag 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Andre typer intrakranial blødning: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Gastrointestinal blødning: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Fatal blødning 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakranial blødning: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstra kranial blødning 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 pasienter under behandling eller i 2 dager etter at studien ble stoppet. Tilfeller av alvorlig blødning innen hver underkategori ble talt en gang for en pasient, men pasienter kan ha blødninger fra flere underkategorier.

2 Årlig hendelsesfrekvens per 100 pasientår = 100 × antall deltakere med hendelsen / personår. Personår ble definert som det kumulative antall dager som gikk fra den første dosen av legemidlet til dagen for hendelsen, dagen for den siste dosen av legemidlet + 2, dødsdato (hvilken som helst dato som kom først) hos alle behandlede pasienter fordelt på 365,25. Ved gjentatte hendelser i samme kategori ble den første hendelsen vurdert.

3 Definert som blødning, ledsaget av ett eller flere av følgende symptomer: en reduksjon i hemoglobinnivå på ≥2 g / dl, transfusjon av ≥2 enheter av røde blodlegemer, blødning i et vitalt område eller med dødelig utgang.

4 Intrakranial blødning inkluderte intracerebralt (hemorragisk slag), subaraknoid og subdural blødning.

5 Ifølge resultatene av analysen utført under behandling basert på sikkerhet i befolkningen.

6 Fatal blødning: bekreftet stor blødning, som definert ovenfor, med forskeren som angav dødelig utgang, hvor hovedårsaken ble blødning.

7 Ekstra kranial dødelig blødning: stor blødning, som definert ovenfor, og dødsdekning, hovedårsaken til hvilken blødning, men uten symptomer på intrakranial blødning basert på klinisk vurdering av forskeren.

Et høyere nivå av gastrointestinal blødning ble observert hos pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 150 mg enn hos pasienter som fikk warfarin (henholdsvis 6,6 og 4,2%).

Risikoen for større blødninger var lik når det mottas dabigatranetexilat 150 mg og warfarin i alle de store undergruppene definert ved baseline bortsett alder hvor det var en trend mot en høyere frekvens av større blødninger når den mottar dabigatranetexilat (hasard-ratio 1,2; 95 % CI: 1 til 1,5) for pasienter ≥75 år.

Gastrointestinale bivirkninger

Pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 150 mg hadde en høyere forekomst av gastrointestinale bivirkninger (35 mot 24% av pasientene som fikk warfarin). Vanligvis var disse dyspepsi (inkludert smerte i den øvre del av magen, magesmerter, abdominalt ubehag, og epigastrisk ubehag) og gastritopodobnye symptomer (inkludert GERD, esofagitt, erosiv gastritt, gastrisk blødning, hemoragisk gastritt, erosiv hemoragisk gastritt, ulcus GIT).

I studien RE-LY ble overfølsomhet overfor rusmidler (inkludert urtikaria, utslett og kløe), allergisk ødem, en anafylaktisk reaksjon og anafylaktisk sjokk hos 3 rapportert.

Dabigatran etexilat i en dose på 150 mg tok 2553 pasienter, warfarin - 2554 pasienter.

Hovedblødning 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Fatal blødning: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Blødning i det viktige området eller organet: 7 (0.3), 15 (0.6).

- Reduksjon av Hb ≥ 2 g / dL eller transfusjon ≥ 2 enheter i helblod eller røde blodceller: 32 (1,3), 38 (1,5).

Kraftig blødning i ulike områder 2

- Intrakranial: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneal: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-artikulær: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulær: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinal: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenital: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Annet: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinisk signifikant blødning, ikke relatert til store: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Eventuell blødning: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Merk: Et tilfelle av kraftig blødning kan møte mer enn ett kriterium.

1 Pasienter med minst en episode av alvorlig blødning.

2 Blødningsområdet er indikert av evaluatoren. Pasienter kan ha blødninger på mer enn ett sted.

2 konfidensintervall.

Hyppigheten av noen av gastrointestinale blødninger hos pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 150 mg var 3,1% (2,4% med warfarin).

RE-MEDY og RE-SONATE studier ga informasjon om sikkerheten ved bruk av dabigatran etexilat for å redusere risikoen for tilbakevendende DVT og PE.

RE-MEDY-studien er en aktiv kontrollert studie (warfarin) hvor 1430 pasienter som tidligere hadde fått oral antikoagulant terapi i 3-12 måneder, fikk dabigatran etexilat i en dose på 150 mg to ganger daglig. Hos pasienter inkludert i RE-MEDY-studien var varigheten av den kombinerte behandlingen opp til> 3 år, gjennomsnittlig eksponering var 473 dager.

Det følgende er en studie av RE-MEDY om blødningsfrekvensen.

Ved siden av navnet, ble det registrert antall pasienter i hvem, mens man mottok dabigatran etexilat i en dose på 150 mg to ganger daglig, ble blødning registrert; i parentes - hyppigheten av denne blødningen i prosent; separert med kommaer - lignende data i gruppen pasienter som bruker warfarin; i det følgende risikofaktoren (95% CI) 3.

Dabigatran etexilat i en dose på 150 mg ble tatt hos 1430 pasienter, warfarin - 1426 pasienter.

Major blødning 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Fatal blødning: 0, 1 (0,1).

- Blødning i det viktige området eller organet: 7 (0.5), 11 (0.8).

- Reduksjon i Hb nivåer ≥ 2 g / dL eller transfusjon ≥ 2 enheter i helblod eller røde blodceller: 7 (0,5), 16 (1,1).

Stor blødning i ulike områder 2.

- Intrakranial: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokulær: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneal: 0, 1 (0,1).

- Intra-artikulær: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulær: 0, 4 (0,3).

- Gastrointestinal: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Annet: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinisk signifikant blødning, ikke relatert til store: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Blødninger: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Merk: Et tilfelle av kraftig blødning kan møte mer enn ett kriterium.

1 Pasienter med minst en episode av alvorlig blødning.

2 Blødningsområdet er indikert av evaluatoren. Pasienter kan ha blødninger på mer enn ett sted.

3 konfidensintervall.

I RE-MEDY-studien var hyppigheten av eventuell gastrointestinal blødning hos pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 150 mg 3,1% (mot 2,2% ved bruk av warfarin).

RE-SONATE er en placebokontrollert studie hvor 684 pasienter fikk dabigatran etexilat i en dose på 150 mg to ganger daglig etter 6-18 måneder med oral antikoagulantbehandling. Hos pasienter inkludert i RE-SONATE-studien var varigheten av den kombinerte behandlingen opptil 9 måneder, gjennomsnittlig eksponeringsverdi var 165 dager.

Følgende er en studie av RE-SONATE om blødningsfrekvensen.

Ved siden av det angitte antall pasienter i pasienter som mottar dabigatranetexilat 150 mg to ganger daglig ble registrert av blødning i parentes - frekvens av blødning i en prosentandel, et komma - tilsvarende data i gruppen av pasienter som ble behandlet med warfarin, heretter - HR (95% CI) 3.

Dabigatran etexilat i en dose på 150 mg tok 684 pasienter, warfarin - 659 pasienter.

Major blødning 1: 2 (0,3), 0.

Blødning i det viktige området eller organet: 0, 0.

Gastrointestinal: 2 (0.3), 0.

Klinisk signifikant blødning, ikke relatert til store: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Blødninger: 72 (10,5), 40 (6.1), 1,77 (1,2; 2,61).

Merk: Et tilfelle av kraftig blødning kan møte mer enn ett kriterium.

1 Pasienter med minst en episode av alvorlig blødning.

2 Blødningsområdet er indikert av evaluatoren. Pasienter kan ha blødninger på mer enn ett sted.

3 konfidensintervall.

I RE-SONATE-studien var forekomsten av gastrointestinal blødning hos pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 150 mg 0,7% (0,3% sammenlignet med placebo).

Kliniske tilfeller av hjerteinfarkt

I en aktiv-kontrollerte studier i pasienter med VTE større forekomst av symptomatisk hjerteinfarkt har blitt rapportert hos pasienter behandlet med dabigatranetexilat [20 (0,66 per 100 pastientår)] enn hos pasienter som får warfarin [5 (0,17 per 100 pasientår)]. I en placebo-kontrollert studie ble det tilsvarende tall for dødelig og ikke-dødelige symptomatisk hjerteinfarkt hos pasienter behandlet med dabigatranetexilat [1 (0,32 per 100 pasientår)], og de som fikk placebo [1 (0,34 per 100 pasientår)].

Gastrointestinale bivirkninger

I fire baseline studier hadde pasienter som fikk dabigatran etexilat i en dose på 150 mg en lignende frekvens av gastrointestinale bivirkninger (24,7 mot 22,7% hos de som fikk warfarin). Dyspepsi (inkludert smerte i den øvre del av magen, magesmerter, abdominalt ubehag, og epigastrisk ubehag) ble observert hos 7,5% av pasientene som fikk dabigatranetexilat sammenlignet med 5,5% med warfarin, gastritopodobnye symptomer (inkludert gastritt, GERD, øsofagitt, erosiv gastritt og blødning) ble observert i 3% av tilfellene mot henholdsvis 1,7%.

Den grunnleggende studier 4 overfølsomhet for legemidler (inkludert urtikaria, utslett og kløe), allergisk ødem, anafylaktiske reaksjoner og anafylaktisk sjokk, er blitt observert hos 0,1% av pasientene som ble behandlet med dabigatranetexilat.

Forebygging av DVT og PEH etter hoftefesteproteser

I to dobbeltblindede, randomiserte, aktivstyrte studier av dabigatranetexilat (RE-NOVATE og RE-NOVATE II) var det 5476 pasienter. Demografiske egenskaper var lik både mellom studier og mellom behandlingsgrupper i disse studiene. Omtrent 45,3% av pasientene var mannlige, gjennomsnittsalderen var 63,2 år. De fleste pasientene var kaukasiske (96,1%), 3,6% mongoloid og 0,3% negroid med gjennomsnittlig Cl-kreatinin på 92 ml / min.

Blødningsfall i studier RE-NOVATE og RE NOVATE II ble klassifisert som hovedblødning dersom de møtte minst ett av følgende kriterier: dødelig blødning; symptomatisk blødning i et vitalt område eller organ (intraokulær, intrakranial, intraspinal eller retroperitoneal blødning); blødning forårsaker en reduksjon i Hb nivå med ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) eller mer; resulterer i transfusjon av 2 eller flere enheter av helblod eller røde blodceller; krever avbrytelse av behandling forårsaker reoperation.

RE-NOVATE studie for å vurdere effekten av dabigatranetexilat for forebygging av DVT og lungeemboli hos pasienter som gjennomgår implantatkirurgi, sammenligning dabigatranetexilat 75 mg innad gjennom 1-4 timer etter kirurgi, og deretter i en dose på 150 mg en gang om dagen, dabigatranetexilat i en dose 110 mg oralt etter 1-4 timer etter kirurgi, og deretter 220 mg én gang daglig med enoksaparin og n / a 40 mg administrert en gang daglig, med start på kvelden før kirurgi. Studien RE-NOVATE II for å evaluere effekten av dabigatranetexilat i forebygging av DVT og pulmonær embolisme i pasienter som gjennomgår implantatkirurgi, en sammenligning av dabigatranetexilat i en dose 110 mg oralt etter 1-4 timer etter kirurgi, og deretter 220 mg én gang daglig med en Enoxaparin natrium s / c 40 mg en gang daglig, fra kvelden før operasjonen. I RE-NOVATE- og RE-NOVATE II-studiene fikk pasienter i 28-35 dager dabigatran etexilat eller enoksaparinnatrium med en gjennomsnittlig eksponering på 33 dager.

Nedenfor er data som viser antall pasienter som har hatt blødning i studier RE-NOVATE og RE-NOVATE II. Ved siden av navnet er antallet pasienter hos hvem blødning ble registrert mens du tok dabigatran etexilat; i parentes - hyppigheten av denne blødningen i prosent; kommaseparert - lignende data i gruppen pasienter som brukte enoksaparinnatrium.

Blødningsfall i RE-NOVATE-studien

Dabigatran etexilat i en dose på 220 mg ble tatt av 1146 pasienter, enoksaparinnatrium - 1154 pasienter.

Major blødning: 23 (2), 18 (1,6).

Klinisk signifikant mindre blødning: 48 (4,2), 40 (3,5).

Blødninger: 141 (12,3), 132 (11,4).

Blødningsfall i studien RE-NOVATE II

Dabigatran etexilat i en dose på 220 mg tok 1010 pasienter, enoksaparinnatrium - 1003 pasienter.

Major blødning: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinisk signifikant mindre blødning: 26 (2,6), 20 (2).

Blødninger: 98 (9.7), 83 (8.3).

I to studier var forekomsten av større gastrointestinal blødning hos pasienter behandlet med dabigatran etexilat og enoksaparinnatrium den samme (0,1%), hyppigheten av enhver gastrointestinal blødning var 1,4% med dabigatranetexilat gitt i en dose på 220 mg og 0, 9% - med bruk av enoksaparinnatrium.

Gastrointestinale bivirkninger

I to studier var forekomsten av gastrointestinale bivirkninger hos pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 220 mg og enoksaparinnatrium henholdsvis 39,5% og 39,5%. Dyspepsi (inkludert smerter i overlivet, magesmerter, magesmerter og epigastrisk ubehag) ble registrert hos 4,1% av pasientene som fikk dabigatranetexilat i en dose på 220 mg og hos 3,8% av pasientene som fikk enoksaparinnatrium. gastritt-lignende symptomer (inkludert gastritt, GERD, esophagitt, erosiv gastritt og gastrisk blødning) - 0,6 mot 1%, henholdsvis.

I to studier av overfølsomhetsreaksjoner på legemidlet (som urtikaria, utslett og kløe) ble observert hos 0,3% av pasientene som fikk dabigatranetexilat i en dose på 220 mg.

Kliniske tilfeller av hjerteinfarkt

I to studier ble utviklingen av myokardinfarkt rapportert hos 2 (0,1%) pasienter som fikk dabigatranetexilat i en dose på 220 mg og hos 6 (0,3%) pasienter som fikk enoksaparinnatrium.

Ytterligere bivirkninger er identifisert i løpet av markedsføringen av dabigatranetexilat. Siden rapporter om disse reaksjonene mottas frivillig fra en befolkning av usikker størrelse, er det vanligvis ikke mulig å estimere frekvensen pålitelig eller etablere et årsakssammenheng med stoffets virkning.

Pasientene hadde følgende bivirkninger: angioødem, trombocytopeni, esophageal sår.

interaksjon

Dabigatran etexilat og dabigatran metaboliseres ikke av enzymer med mikrosomal oksidasjon av leveren og er heller ikke inducere eller inhibitorer av aktiviteten av cytokrom P450 isoenzymer. Det antas derfor at dabigatran mangler klinisk signifikante farmakokinetiske stoffinteraksjoner med legemidler, hvis metabolisme utføres av cytokrom P450 isoenzymer. I kliniske studier hos friske frivillige ble det ikke observert noen interaksjon mellom dabigatran og atorvastatin (CYP3A4 substrat) og diklofenak (CYP2C9 substrat).

Interaksjoner med P-gp-hemmere / inducere: Substratet for P-gp-transportmolekylet er et dabigatranetexilatprodrug, men ikke dabigatran. Derfor ble felles bruk studert med inhibitorer og inducere av P-gp-transportøren. Samtidig bruk av P-gp-hemmere (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol for systemisk bruk, dronedaron, ticagrelor og klaritromycin) fører til en økning i konsentrasjonen av dabigatran i blodplasmaet.

Samtidig bruk med P-gp-hemmere: Samtidig bruk med slike P-gp-hemmere som ketokonazol for systemisk bruk, cyklosporin, itrakonazol, takrolimus og dronedaron, er kontraindisert. Forsiktighet bør utvises når det administreres samtidig med P-gp-hemmere (for eksempel amiodaron, kinidin, verapamil og ticagrelor).

Amiodaron. Ved samtidig bruk av dabigatranetexilat med en enkelt dose amiodaron (600 mg), tatt oralt, endret graden og absorpsjonsgraden av amiodaron og dens aktive metabolitt, deetylamidaron, ikke. AUC og C-verdiermax dabigatran økte henholdsvis henholdsvis 1,6 og 1,5 ganger (60 og 50%).

I studien av pasienter med atrieflimmer økte konsentrasjonen av dabigatran med ikke mer enn 14%, en økning i risikoen for blødning ble ikke registrert. Det anbefales å overvåke pasienter som bruker både amiodaron og dabigatranetexilat samtidig med risikoen for blødning, spesielt i nærvær av nyresvikt (fra mild til moderat alvorlig).

Dronedaron. Etter samtidig bruk av dabigatran etexilat og dronedaron i en dose på 400 mg en gang, ble AUC 0 - ∞ og Cmax dabigatran øker henholdsvis 2,1 og 1,9 ganger (henholdsvis 114 og 87%) og etter gjentatt bruk av dronedaron i en dose på 400 mg per dag - henholdsvis 2,4 og 2,3 ganger (henholdsvis 136 og 125%). Etter en enkelt og gjentatt bruk av dronedaron 2 timer etter at du tok dabigatran etexilat AUC 0 - ∞ økte henholdsvis 1,3 og 1,6 ganger. Dronedaron påvirket ikke den endelige T1/2 og renal clearance av dabigatran. Samtidig bruk av dabigatran etexilat og dronedaron er kontraindisert.

Ticagrelor. Etter samtidig bruk av en enkeltdose (75 mg) dabigatran etexilat med en dose på ticagrelor (180 mg) AUC-verdier 0 - ∞ og Cmax dabigatran øker henholdsvis 1,73 og 1,95 ganger (73 og 95%). Etter gjentatt administrasjon av ticagrelor (90 mg to ganger daglig), denne økningen i eksponering for dabigatran (for AUC 0 - ∞ og Cmax) redusert til 1,56 ganger (opptil 56%) og opptil 1,46 ganger (opptil 46%).

Konsentrasjonen av dabigatran hos friske frivillige økte med 1,26 ganger (opptil 26%) kombinert med en ticagrelor i steady state eller 1,49 ganger (opptil 49%) ved bruk av en dose av ticagrelor med kombinert bruk av dabigatranetexilat, tatt i en dose på 110 mg to ganger daglig. Økningen i konsentrasjonen var mindre uttalt dersom laddingsdosen (180 mg) av ticagrelor ble tatt 2 timer etter å ha tatt dabigatran (opptil 27%). Kombinert administrering av en lastdose (180 mg) av ticagrelor og 110 mg dabigatranetexilat (ved steady state) økte AUC-verdier τ ss og Cmaks, ss dabigatran henholdsvis 1,49 og 1,65 ganger (+49 og 65%) sammenlignet med å ta bare dabigatranetexilat. Hvis en dose på 180 mg ticagrelor ble gitt 2 timer etter inntak av 110 mg dabigatranetexilat (ved steady state), økte graden av økning i AUC τ ss og Cmaks, ss dabigatran redusert til henholdsvis 1,27 ganger og 1,24 ganger (+ 27% og 24%) sammenlignet med bare dabigatranetexilat. Samtidig administrering av 90 mg ticagrelor 2 ganger daglig (vedlikeholdsdose) med 110 mg dabigatranetexilat økte de korrigerte AUC-verdiene τ ss og Cmaks, ss 1,26 og 1,29 ganger, sammenlignet med å ta bare dabigatranetexilat.

Verapamil. Ved samtidig bruk av dabigatran etexilat med verapamil, administrert oralt, er verdiene for Cmax og AUC for dabigatran økte avhengig av tidspunktet for påføring og LF verapamil.

Den største økningen i effekten av dabigatran ble observert ved bruk av den første dosen verapamil i LF med øyeblikkelig frigjøring, som ble påført 1 time før dabigatranetexilat ble tatt (Cmax økt med 180%, en AUC - med 150%). Ved bruk av LF verapamil med langsom frigivelse, reduserte denne effekten gradvis (Cmax økt med 90%, en AUC - med 70%), samt ved bruk av flere doser verapamil (Cmax økt med 60%, en AUC - med 50%), som kan forklares ved induksjon av P-gp i mage-tarmkanalen med langvarig bruk av verapamil.

Ved bruk av verapamil 2 timer etter å ha tatt dabigatran etexilat, ble det ikke observert klinisk signifikante interaksjoner (Cmax økt med 10% og AUC - med 20%), etter at dabigatran etter 2 timer er fullstendig absorbert.

I studien av pasienter med atrieflimmer økte konsentrasjonen av dabigatran med ikke mer enn 21%, en økning i risikoen for blødning ble ikke registrert.

Data om interaksjonen av dabigatranetexilat med verapamil, administrert parenteralt, mangler; ingen klinisk signifikant interaksjon forventes.

Ketokonazol. Ketokonazol for systemisk bruk etter en enkeltdose på 400 mg øker AUC 0 - ∞ og Cmax dabigatran henholdsvis 2,4 ganger (138 og 135%) og etter gjentatt administrasjon av ketokonazol i en dose på 400 mg per dag - henholdsvis 2,5 ganger (153 og 149%). Ketokonazol påvirket ikke Tmax og endelig T1/2. Samtidig bruk av dabigatranetexilat og ketokonazol for systemisk bruk er kontraindisert.

Klaritromycin. Samtidig bruk av klaritromycin i en dose på 500 mg 2 ganger daglig med dabigatranetexilat ble klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon ikke observert (Cmax økte med 15%, en AUC - med 19%).

Kinidin. AUC-verdier τ ss og Cmaks, ss dabigatran ved bruk 2 ganger daglig ved samtidig administrering med kinidin i en dose på 200 mg hver 2. time til en total dose på 1000 mg økte i gjennomsnitt med henholdsvis 53 og 56%.

Interaksjon med itrakonazol, takrolimus og syklosporin er ikke studert, men fra in vitro data kan vi forvente en lignende effekt, samt fra interaksjon med ketokonazol. Samtidig bruk av disse P-gp-hemmere er kontraindisert.

Samtidig bruk med substrat for P-gp

Digoksin. I en studie som ble utført med deltagelse av 24 friske personer, samtidig med at dabigatran etexilat ble forskrevet med digoksin, ble det ikke observert noen endringer i konsentrasjonen av digoksin og klinisk signifikante endringer i konsentrasjonen av dabigatran. Med samtidig bruk av dabigatran etexilat med digoksin, som er et substrat av P-gp, ble ikke farmakokinetisk interaksjon observert. Verken dabigatran eller dabigatran etexilat prodrug er klinisk signifikante hemmere av P-gp.

Samtidig bruk med P-gp-induktorer

Samtidig administrering av dabigatran etexilat og P-gp induktorer bør unngås, da kombinert bruk reduserer effekten av dabigatran (se "Forsiktighetsregler").

Rifampicin. Foreløpig bruk av testinducer rifampicin i en dose på 600 mg per dag i 7 dager resulterte i reduksjon av effekten av dabigatran. Etter avbrytelse av rifampicin, reduserte denne induktive effekten, på den 7. dagen var effekten av dabigatran nær startnivået. I løpet av de neste 7 dagene ble det ikke observert en ytterligere økning i biotilgjengeligheten av dabigatran.

Etter 7 dagers behandling med rifampicin i en dose på 600 mg daglig AUC 0 - ∞ og Cmax totalt dabigatran ble redusert med henholdsvis 67 og 66%.

Det antas at andre P-gp-induktorer, som f.eks. Johannesurt eller karbamat, også kan redusere konsentrasjonen av dabigatran i blodplasmaet og bør brukes med forsiktighet.

Samtidig bruk med antiplatelet midler

Den kombinerte bruk av dabigatranetexilat med legemidler som påvirker hemostase eller koagulasjonssystemet, inkludert unfractionert heparin, lavmolekylær heparin, ASA, NSAID, K-vitaminantagonister, kan øke risikoen for blødning betydelig.

Unfraksjonert heparin. Kan brukes i doser som er nødvendige for å opprettholde patenen til det sentrale venøse eller arterielle kateteret.

ASK. Effekten av samtidig bruk av dabigatranetexilat og ASA med risiko for blødning ble undersøkt hos pasienter med atrieflimmer i en randomisert fase II studie med felles bruk med ASA. Når man studerte samtidig bruk av dabigatranetexilat i en dose på 150 mg 2 ganger daglig og ASA hos pasienter med atrieflimmer, ble det funnet at risikoen for blødning kan øke fra 12 til 18% (ved bruk av ASA i en dose på 81 mg) og opptil 24% (ved bruk av ASA i en dose på 325 mg).

NSAIDs. NSAIDene brukt til kortvarig analgesi etter kirurgi økte ikke risikoen for blødning samtidig med dabigatranetexilat. Langvarig bruk av NSAID økte risikoen for blødning med ca. 50%, både med kombinert bruk av dabigatran etexilat og warfarin.

Nøye overvåkning av tegn på blødning på grunn av risiko for utvikling kreves ved kombinasjon med NSAID (T1/2 mer enn 12 timer).

Heparin med lav molekylvekt. Spesielle studier av samtidig bruk av dabigatranetexilat og hepariner med lav molekylvekt, slik som enoksaparinnatrium, er ikke utført.

24 timer etter en tre dagers behandling (40 mg en gang daglig) med enoksaparinnatrium var eksponeringen av dabigatran lavere enn etter en enkeltdose på 220 mg dabigatranetexilat.

Høy anti-FXa / FII-aktivitet ble observert etter bruk av dabigatranetexilat med enoksaparinnatrium sammenlignet med behandlingen med dabigatranetexilat alene. Det antas at dette skyldes virkningen av enoksaparinnatrium og har ingen klinisk betydning. Andre tester i forbindelse med antikoagulerende virkningen av dabigatran endret ikke signifikant ved den tidligere behandlingen med enoksaparinnatrium.

Klopidogrel. Det er blitt fastslått at samtidig bruk av dabigatran etexilat og klopidogrel ikke fører til en ytterligere økning i tiden for kapillærblødning sammenlignet med klopidogrel monoterapi. I tillegg er AUC-verdier vist. τ ss og Cmaks, ss dabigatran, samt blodkoagulasjonsparametere som ble overvåket for å vurdere effekten av dabigatran (APTT, EMU eller TB (anti-FIIa), samt graden av inhibering av blodplateaggregasjon (hovedindikatoren for klopidogrel-effekten) under kombinasjonsbehandling, endret seg ikke i forhold til de tilsvarende indikatorene i monoterapi Ved bruk av "loading" dose av AOP-verdier for clopidogrel (300 eller 600 mg) τ ss og Cmaks, ss dabigatran økte med 30-40%.

Samtidig bruk med legemidler som øker pH i mageinnholdet

Endringene i farmakokinetiske parametrene til dabigatran under populasjonsanalysen under påvirkning av protonpumpehemmere og antacida midler var klinisk ubetydelige, siden sværheten av disse endringene var liten (nedgangen i biotilgjengelighet var ikke signifikant ved forskrift av antacida, og ved bruk av protonpumpehemmere var 14,6%).

Det er blitt fastslått at samtidig bruk av protonpumpehemmere ikke er ledsaget av en reduksjon i konsentrasjonen av dabigatran og i gjennomsnitt bare reduserer sin plasmakonsentrasjon (med 11%) litt. Derfor synes samtidig bruk av protonpumpehemmere ikke å føre til økt forekomst av slag eller systemisk tromboemboli, spesielt i forhold til warfarin, og følgelig har en reduksjon i biotilgjengeligheten av dabigatran forårsaket av samtidig bruk av pantoprazol antakelig ingen klinisk betydning.

Pantoprazol. Med kombinert bruk av dabigatranetexilat og pantoprazol ble det observert en reduksjon i AUC for dabigatran med 30%. Pantoprazol og andre protonpumpehemmere ble brukt sammen med dabigatranetexilat i kliniske studier, og ingen effekt på blødningsrisiko eller effekt ble observert.

Ranitidin. Ranitidin, når det ble brukt samtidig med dabigatranetexilat, hadde ingen signifikant effekt på absorpsjonsgraden av dabigatran.

overdose

Overdosering med bruk av dabigatranetexilat kan være ledsaget av hemorragiske komplikasjoner, på grunn av farmakodynamiske egenskaper hos legemidlet. Hvis blødning oppstår, må du slutte å bruke. Symptomatisk behandling er indikert. Gitt hovedruten for eliminering av dabigatran (nyre), anbefales det å sikre tilstrekkelig diurese. Kirurgisk hemostase og påfylling av BCC utføres. Det er mulig å bruke fersk helblod eller transfusjon av ferskfrosset plasma. Siden dabigatran har lav evne til å binde seg til plasmaproteiner, kan det elimineres under hemodialyse. Det er imidlertid begrenset klinisk erfaring med dialyse i slike situasjoner (se "Farmakokinetikk").

Ved overdosering av dabigatranetexilat kan koagulasjonsfaktorkonsentrater brukes (aktivert eller ikke-aktivert) eller rekombinant faktor VIIa. Det foreligger eksperimentelle data som bekrefter effekten av disse midlene ved eliminering av antikoagulerende effekten av dabigatran, men ingen spesielle kliniske studier er utført.

I tilfelle av trombocytopeni eller ved bruk av langtidsvirkende antiplatelet, kan bruk av blodplatermasse vurderes. For situasjoner der det kreves rask eliminering av aktivitet, er det en spesifikk motgift mot dabigatran (idarucizumab), som er en antagonist til dabigatrans farmakodynamiske virkning.

Administrasjonsvei

Forholdsregler for stoffet Dabigatran etexilat

For tidlig seponering av dabigatran etexilat øker risikoen for trombotiske komplikasjoner.

For tidlig seponering av noen oral antikoagulant, inkludert dabigatranetexilat, i fravær av tilstrekkelig alternativ antikoagulant terapi, øker risikoen for trombose. Hvis dabigatran etexilat avbrytes av en annen grunn enn patologisk blødning eller terminering av terapi, bør du vurdere å bruke et annet antikoagulant og fortsette å ta dabigatran etexilat så snart som mulig fra et medisinsk synspunkt.

Fare for blødning

Bruk av dabigatranetexilat, samt andre antikoagulantia, anbefales med forsiktighet under forhold som er preget av økt blødningsrisiko. Under behandling med dabigatran kan eteksilat utvikle blødninger av forskjellig lokalisering. Nedgangen i konsentrasjonen av Hb og / eller hematokrit i blodet, ledsaget av en reduksjon av blodtrykket, er grunnlaget for å finne blødningskilden.

Behandling av dabigatran med etexilat krever ikke kontroll over antikoagulant aktivitet. Testen for å bestemme MHO bør ikke brukes, siden det er tegn på en falsk overskattning av nivået på MHO.

For å oppdage overdreven antikoagulant aktivitet av dabigatran, bør tester brukes til å bestemme TB eller EMU. Hvis disse testene ikke er tilgjengelige, bør en test brukes til å bestemme APTT.

I RE-LY-studien hos pasienter med atrieflimmer, var et overskudd av APTT-nivået 2-3 ganger det normale området før det ble tatt neste dose dabigatranetexilat, forbundet med økt blødningsrisiko.

I farmakokinetiske studier av dabigatran etexilat har det vist seg at pasienter med nedsatt nyrefunksjon (inkludert eldre pasienter) har økt eksponering av stoffet. Bruk av dabigatranetexilat er kontraindisert ved uttalt nyresvikt (Cl kreatinin 48 timer).

Dette bør tas hensyn til før du utfører noen prosedyrer (se "Farmakokinetikk").

Dabigatran etexilat er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin Cl