Direktevirkende antikoagulantia: indikasjoner og kontraindikasjoner. Oversikt over midler

Antikoagulantia er en av gruppene med legemidler som påvirker blodkoagulasjonssystemet, og forhindrer dannelsen av blodpropp i blodkar. Avhengig av virkningsmekanismen, er disse stoffene vanligvis delt inn i 2 undergrupper: direkte og indirekte antikoagulantia. Nedenfor snakker vi om den første gruppen av antikoagulantia - direkte handling.

Blodkoagulasjonssystem: grunnleggende fysiologi

Blodkoagulasjon er en kombinasjon av fysiologiske og biokjemiske prosesser som tar sikte på å stoppe blødningen som startet tidligere. Dette er en beskyttende reaksjon av kroppen, og forhindrer massivt blodtap.

Blodkoagulasjon fortsetter i 2 trinn:

• primær hemostase;
• enzymatisk koagulasjon.

Primær hemostase

Tre strukturer er involvert i denne komplekse fysiologiske prosessen: vaskulærvegg, sentralnervesystemet og blodplater. Når fartøyets vegg er skadet og blødning begynner, blir de glatte musklene som ligger i den rundt perforeringsstedet komprimert og fartøyene spasmerer. Arten av denne hendelsen er refleks, det vil si, det forekommer ufrivillig, etter et passende signal fra nervesystemet.

Det neste trinnet er vedheft (stikker) av blodplater til stedet for skade på vaskemuren og aggregering (liming) mellom dem. Etter 2-3 minutter stopper blødningen, fordi skadestedet er tilstoppet med blodpropp. Imidlertid er denne trombosen fortsatt løs, og blodplasmaet i skadestedet er fortsatt flytende, slik at blødning under visse forhold kan utvikles med en ny kraft. Essensen av den neste fasen av primær hemostase er at blodplater gjennomgår en rekke metamorfoser, noe som resulterer i at 3 koagulasjonsfaktorer frigjøres fra dem: deres interaksjon fører til utseendet av trombin og starter en rekke kjemiske reaksjoner - enzymatisk koagulasjon.

Enzymatisk koagulasjon

Når spor av trombin oppstår i skadeområdet på kargenes veggen, begynner en kaskade av reaksjoner av vekselvirkning av vevsstollingsfaktorer med blodutløsere, en annen faktor oppstår - tromboplastin, som interagerer med et spesielt substansprothrombin for å danne aktivt trombin. Denne reaksjonen oppstår også ved deltakelse av kalsiumsalter. Trombin interagerer med fibrinogen og fibrin dannes, noe som er et uoppløselig stoff - dets filamenter faller ut.

Det neste trinnet er kompresjon eller tilbaketrekking av blodpropp, som oppnås ved å komprimere den, komprimere den, noe som resulterer i separasjon av et gjennomsiktig, flytende serum.
Og det siste trinnet er oppløsningen eller lysis av en tidligere dannet trombus. Under denne prosessen interagerer mange stoffer med hverandre, og resultatet er utseendet i blodet av enzymet fibrinolysin, ødelegger fibrinfilamentet og omdanner det til fibrinogen.
Det skal bemerkes at en del av stoffene som er involvert i koagulasjonsprosessene, dannes i leveren med direkte deltakelse av vitamin K: En mangel på dette vitamin fører til forstyrrelse av koagulasjonsprosessene.

Indikasjoner og kontraindikasjoner til bruk av direktevirkende antikoagulantia

Bruk medisiner fra denne gruppen i følgende situasjoner:

• for å forhindre dannelse av blodpropper eller begrense lokalisering under forskjellige kirurgiske inngrep, spesielt på hjertet og blodkarene;
• i tilfelle progressiv angina og ved akutt myokardinfarkt;
• med emboli og trombose av dype vener og perifere arterier, cerebrale kar, øyne, pulmonale arterier;
• med formidlet intravaskulær koagulasjon;
• for å forhindre blodpropp i en rekke laboratorieundersøkelser;
• å opprettholde redusert blodpropp under hemodialyse eller kardiopulmonal bypass.

Hvert av de direktevirkende antikoagulantene har egne kontraindikasjoner for bruk, hovedsakelig:

Det anbefales å være forsiktig når du forskriver disse legemidlene til svært utarmede pasienter under graviditet, i løpet av de første 3-8 dagene etter levering eller kirurgi, ved høyt blodtrykk.

Klassifisering av direktevirkende antikoagulantia

Avhengig av egenskapene til strukturen og virkningsmekanismen, er stoffene i denne gruppen delt inn i 3 undergrupper:

• ufraksjonerte heparinpreparater (heparin);
• Legemidler med lavmolekylær heparin (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin og andre);
• heparinoider (sulfodeksid, pentosanpolysulfat);
• direkte trombininhibitorer - hirudin-legemidler.

Unfraksjonert heparinpreparater

Den viktigste representanten for denne klassen av stoffer er heparin selv.
Den antitrombotiske effekten av dette legemidlet ligger i evne til sine kjeder til å hemme hoved blodkoagulasjonsenzymet, trombin. Heparin binder seg til koenzym - antitrombin III, som et resultat av hvilken sistnevnte binder mer aktivt til en gruppe av plasmakoagulasjonsfaktorer, og reduserer aktiviteten. Med introduksjonen av heparin i en stor dosering, hemmer den også omdannelsen av fibrinogen til fibrin.

I tillegg til det ovennevnte har dette stoffet en rekke andre effekter:

• senker aggregering og adhesjon av blodplater, leukocytter og røde blodlegemer;
• reduserer graden av vaskulær permeabilitet;
• forbedrer blodsirkulasjonen i tilstøtende fartøy, collaterals;
• reduserer krampen i vaskulærveggen.

Heparin fremstilles i form av en injeksjonsløsning (1 ml av oppløsningen inneholder 5000 U av den aktive ingrediensen), så vel som i form av geler og salver, for lokal bruk.

Heparin administreres subkutant, intramuskulært og intravenøst.

Legemidlet virker raskt, men dessverre, relativt kort - med en enkelt intravenøs injeksjon, begynner den å virke nesten umiddelbart, og effekten varer i 4-5 timer. Når det innføres i muskelen, utvikler effekten etter en halv time og varer opptil 6 timer, med subkutan, etter henholdsvis 45-60 minutter og opptil 8 timer.

Heparin foreskrives ofte ikke alene, men i kombinasjon med fibrinolytika og antiplatelet.
Doseringene er individuelle og avhenger av sykdommens natur og alvorlighetsgrad, samt på kliniske manifestasjoner og laboratorieparametere.

Virkningen av heparin må overvåkes ved å bestemme APTT-aktivert partiell tromboplastintid - minst en gang hver 2. dag i løpet av den første uka av behandlingen, og deretter mindre ofte - hver tredje dag.

Siden utviklingen av hemorragisk syndrom er mulig mot bakgrunnen av innføringen av dette legemidlet, bør det kun administreres i sykehusinnstillingen under konstant tilsyn av medisinsk personell.
I tillegg til blødninger kan heparin utløse utviklingen av alopecia, trombocytopeni, hyper aldosteronisme, hyperkalemi og osteoporose.

Heparinpreparater for lokal bruk er Lioton, Linoven, Thrombophob og andre. De brukes til profylakse, så vel som i den komplekse behandlingen av kronisk venøs insuffisiens: de forhindrer dannelsen av blodpropp i saphenøse vener i underdelene, og reduserer også svulmen i ekstremitetene, eliminerer alvorlighetsgraden av dem og reduserer smertenes alvorlighetsgrad.

Low Molecular Heparin Preparations

Dette er en ny generasjon medikamenter med egenskapene til heparin, men med en rekke fordelaktige egenskaper. Ved å inaktivere faktor Xa, er de mer sannsynlig å redusere risikoen for blodpropper, mens deres antikoagulerende aktivitet er mindre uttalt, noe som betyr at blødning er mindre sannsynlig å forekomme. I tillegg absorberes lavmolekylære hepariner bedre, og varer lenger, det vil si for å oppnå effekten, en mindre dose av legemidlet og et mindre antall injeksjoner er nødvendig. I tillegg forårsaker de bare osteoporose og trombocytopeni i unntakstilfeller, ekstremt sjelden.

De viktigste representanter for hepariner med lav molekylvekt er Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Vurder hver av dem mer detaljert.

Dalteparin (Fragmin)

Blodstamper bremser litt. Undertrykker aggregering, praktisk talt ikke påvirker vedheft. I tillegg har det til en viss grad immunosuppressive og antiinflammatoriske egenskaper.
Tilgjengelig i form av en injeksjonsvæske.

Legemidlet injiseres i en vene eller subkutant. Intramuskulær injeksjon er forbudt. Dosert i henhold til skjemaet, avhengig av sykdommen og alvorlighetsgraden av pasienten. Bruk av dalteparin kan føre til en reduksjon av blodplaterivået, utviklingen av blødninger, samt lokale og generelle allergiske reaksjoner.
Kontraindikasjoner ligner på andre legemidler i gruppen av direktevirkende antikoagulantia (oppført ovenfor).

Enoxaparin (Clexan, Novoparin, Flenox)

Absorberes raskt og helt i blodet etter subkutan administrering. Maksimal konsentrasjon er notert på 3-5 timer. Halveringstiden er lik mer enn 2 dager. Ekskret i urinen.

Tilgjengelig i form av en injeksjonsvæske. Som regel injiseres det subkutant i bukveggområdet. Dosen som administreres avhenger av sykdommen.
Bivirkninger er standard.
Ikke bruk dette stoffet hos pasienter som er utsatt for bronkospasmer.

Nadroparin (Fraxiparin)

I tillegg til direkte antikoagulant virkning har den også immunosuppressive, så vel som antiinflammatoriske egenskaper. I tillegg reduserer det nivået av p-lipoproteiner og kolesterol i blodet.
Etter subkutan administrering absorberes den nesten fullstendig, maksimal konsentrasjon av stoffet i blodet blir observert etter 4-6 timer, halveringstiden er 3,5 timer i primær og 8-10 timer ved gjentatt administrasjon av nadroparin.

Som regel injiseres i fiberen i magen: subkutant. Hyppigheten av administrasjon er 1-2 ganger per dag. I noen tilfeller brukes den intravenøse administreringsveien under kontroll av blodkoagulasjonsparametere.
Dosering foreskrevet avhengig av patologien.
Bivirkninger og kontraindikasjoner ligner på andre legemidler i denne gruppen.

Bemiparin (Cybor)

Den har en uttalt antikoagulant og moderat hemorragisk effekt.

Etter subkutan administrering absorberes stoffet raskt og fullstendig i blodet, hvor maksimal konsentrasjon er observert etter 2-3 timer. Halveringstiden til stoffet er 5-6 timer. Når det gjelder metode for avl i dag er det ingen informasjon.

Formutslipp - injeksjonsvæske, oppløsning. Administrasjonsruten er subkutan.
Dosering og varighet av terapi avhenger av alvorlighetsgraden av sykdommen.
Bivirkninger og kontraindikasjoner er oppført ovenfor.

Det anbefales ikke å bruke legemidlet samtidig med andre antikoagulanter, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, systemiske glukokortikoider og dextran. Alle disse legemidlene øker effekten av bemiparin, noe som kan føre til blødning.

heparinoider

Dette er en gruppe mucopolysakkarider av halvsyntetisk opprinnelse, som har egenskapene til heparin.
Narkotika av denne klassen virker utelukkende på faktor Xa, uavhengig av angiotensin III. De har en antikoagulant, fibrinolytisk og lipidsenkende effekt.

Som regel brukes de til å behandle pasienter med angiopatier forårsaket av forhøyede blodsukkernivåer: i tilfelle diabetes mellitus. I tillegg er de vant til å forhindre trombose under hemodialyse og under kirurgiske operasjoner. De brukes også i akutte, subakutte og kroniske sykdommer av aterosklerotisk, trombotisk og tromboembolisk natur. Styrke den antianginale effekten av behandling av pasienter med angina (det vil si redusere smertenes alvorlighetsgrad). De viktigste representanter for denne gruppen av rusmidler er sulodeksin og pentosanpolysulfat.

Sulodexin (Wessel Due F)

Tilgjengelig i form av kapsler og injeksjonsvæske. Det anbefales å administreres intramuskulært i 2-3 uker, deretter tas oralt i ytterligere 30-40 dager. Behandlingsforløpet er 2 ganger i året og oftere.
Mens du bruker stoffet, er kvalme, oppkast, smerter i magen, hematomene på injeksjonsstedet og allergiske reaksjoner mulige.
Kontraindikasjoner er vanlige for heparin medisiner.

Pentosan Polysulfat

Formfrigivelse - belagte tabletter og injeksjonsvæske, oppløsning.
Administrasjonsruten og doseringen varierer avhengig av sykdommens karakteristika.
Når inntaket absorberes i små mengder: Biotilgjengeligheten er bare 10%, i tilfelle subkutan eller intramuskulær administrering har biotilgjengelighet en tendens til 100%. Maksimal konsentrasjon i blodet er notert 1-2 timer etter inntak, halveringstiden er lik dager eller mer.
Resten av stoffet ligner på andre stoffer i antikoagulantgruppen.

Hirudin-preparater

Stoffet utskilt av leech spyttkjertlene - hirudin - ligner heparin medisiner og har antitrombotiske egenskaper. Virkningsmekanismen er å binde direkte til trombin og hemme det irreversibelt. Det har en delvis effekt på andre blodkoagulasjonsfaktorer.

For ikke så lenge siden ble preparater basert på hirudin - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban utviklet, men de fikk ikke utbredt bruk, og derfor har ingen klinisk erfaring blitt akkumulert i bruk.

Vi vil gjerne si separat om to relativt nye stoffer med antikoagulant virkning - dette er fondaparinux og rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Dette legemidlet har en antitrombotisk effekt ved selektivt å hemme faktor Xa. En gang i kroppen binder fondaparinux til antitrombin III og forbedrer nøytraliseringen av faktor Xa flere hundre ganger. Som et resultat avbrytes koagulasjonsprosessen, trombin dannes ikke, derfor kan blodpropper ikke danne seg.

Absorberes raskt og helt etter subkutan administrering. Etter en enkelt injeksjon av legemidlet, registreres maksimal konsentrasjon i blodet etter 2,5 timer. I blodet binder det seg til antitrombin II, som bestemmer dets effekt.

Ekskresert hovedsakelig med urin uendret. Halveringstiden er fra 17 til 21 timer, avhengig av pasientens alder.

Tilgjengelig i form av en injeksjonsvæske.

Administrasjonsruten er subkutan eller intravenøs. Intramuskulær gjelder ikke.

Doseringen av stoffet avhenger av hvilken type patologi.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering av Arikstry avhengig av kreatininclearance.

Pasienter med uttalt redusert leverfunksjon, stoffet brukes svært nøye.
Det bør ikke brukes samtidig med legemidler som øker risikoen for blødning.

Rivaroxaban (Xarelto)

Dette legemidlet har en høy selektivitet mot virkning mot faktor Xa, som hemmer sin aktivitet. Det preges av høy biotilgjengelighet (80-100%) når det tas oralt (det vil si at det absorberes godt i mage-tarmkanalen når det tas oralt).

Maksimal konsentrasjon av rivaroxaban i blodet er notert på 2-4 timer etter en enkelt inntak.

Utskåret fra kroppen i halvparten av urinen, halvparten av fecale masser. Halveringstiden er fra 5-9 til 11-13 timer, avhengig av pasientens alder.

Form release - piller.
Går inn, uavhengig av måltidet. Som med andre direkte effekt-antikoagulanter, varierer doseringen av legemidlet avhengig av type sykdom og alvorlighetsgrad.

Bruk av rivaroxaban anbefales ikke til pasienter som får behandling med visse antifungale eller HIV-legemidler, da de kan øke konsentrasjonen av Xarelto i blodet, noe som kan føre til blødning.

Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering av rivaroxaban.
Kvinner i reproduktiv alder skal være pålitelig beskyttet mot graviditet i behandlingsperioden med dette legemidlet.

Som du kan se, tilbyr den moderne farmakologiske industrien et betydelig utvalg av direktevirkende antikoagulerende legemidler. Uansett kan du selvsagt ikke selvmedisinere, alle legemidler, dosering og bruksvarighet bestemmes av legen, basert på alvorlighetsgraden av sykdommen, pasientens alder og andre viktige faktorer.

Hvilken lege å kontakte

Direkte antikoagulantia foreskrives av en kardiolog, phlebologist, angiolog eller vaskulær kirurg, samt en spesialist i hemodialyse (nephrologist) og en hematolog.

Unfractionated heparin drugs

Ufraksjonert heparin (standard) er et stoff som indirekte (gjennom interaksjon med antitrombin III) hemmer det viktigste enzymet i blodkoaguleringssystemet og andre blodproppsfaktorer, noe som fører til antikoagulerende og antitrombotiske effekter.

Hos mennesker kan endogent heparin finnes i lungene, tarmslimhinnen og musklene. Ifølge strukturen er heparin en blanding av glykosaminoglykanfraksjoner bestående av sulfatidrester av D-glukosamin og D-glukuronsyre med en molekylvekt på fra 2000 til 50 000 dalton.

For medisinsk bruk produserer slimhinner i tarmene hos svin og storfe lungene ufraksjonert (standard) heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på 12.000-16.000 dalton, som brukes til fremstilling av legemidler som gir systemisk (heparinløsning) og lokal (heparinsalve, Lioton 1000, Trombless) -aksjon.

Mekanismen til antikoagulant og antitrombotiske effekter av unfractionated (standard) heparin er realisert gjennom stoffets evne til indirekte å hemme hovedenzymet i blodkoaguleringssystemet, trombin og andre blodkoagulasjonsfaktorer.

Denne prosessen skjer ved samspillet mellom unfractionated (standard) heparin og antitrombin III, noe som fører til endring i konfigurasjonen av sistnevnte. Som et resultat blir akselerasjonen av antitrombin III med de aktive sentrene for slike faktorer i blodkoagulasjonssystemet som IXa, XIa, XIIa, Xa, kallikrein, trombin, som fører til deres inaktivering, akselerert.

Men hvis for eksempel inhibering av Xa-faktoren, er interaktjon av unfractionert (standard) heparin med antitrombin III alene tilstrekkelig, da inaktivering av trombin krever dannelse av en binding mellom medikamentmolekylet med antitrombin III og med trombin i seg selv, hvilket er mulig dersom det foreligger en unfractionert (standard ) heparin minst 18 pentasakkaridrester.

I ikke-fraksjonert (standard) heparin er forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa (antiplatelet) og aktivitet mot faktor IIa (antikoagulant) 1: 1.

Andre effekter av ikke-fraksjonert (standard) heparin:

• Inhibering av omdannelsen av fibrinogen til fibrin (i høye doser).
• Inaktivering av von Willebrand-faktor, som har en proaggerende effekt.
• Inhibering av hyaluronidaseaktivitet.
• Lipidsenkende aktivitet.

Unfraksjonert (standard) heparin virker raskt, men kort. Ved en enkelt intravenøs injeksjon begynner inhiberingen av blodkoagulasjon nesten umiddelbart og varer 4-5 timer. Det er videre kjent at bare en tredjedel av legemolekylet har en høy affinitet for antitrombin III, på grunn av hvilken antikoagulerende effekt av legemidlet er realisert. Resten av molekylet har lav antikoagulant aktivitet, men det medfører høy risiko for blødning.

Etter intravenøs bolusadministrasjon utvikles unfractionert (standard) heparin umiddelbart. Ved administrasjon av s / c, ligger biotilgjengeligheten av stoffet fra 10 til 40%, og begynner å virke etter ca. 20-30 minutter. Maksimal konsentrasjon av stoffet i blodet oppnås på 2-4 timer. Halveringstiden etter IV-bolus er ca. 30-150 minutter. (i gjennomsnitt 60 min.). Halveringstiden etter s / c injeksjon er 60-120 minutter (i gjennomsnitt 90 min). Legemidlet utskilles av nyrene hovedsakelig i form av metabolitter.

• Myokardinfarkt.
• Ustabil angina.
• Forberedelse for operasjoner på hjerte og blodårer.
• Forebygging og behandling av dyp venetrombosi og lungeemboli.
• Forebygging og behandling av trombotiske komplikasjoner i nærvær av mekaniske kunstige hjerteventiler.
• Forebygging av trombotiske komplikasjoner under manipulasjoner i blodkarets lumen, hemodialyse, kardiopulmonal bypass.

• Overfølsomhet.
• Hemofili.
• Hemorragisk diatese.
• Blødning av lokalisering.
• Ondartet arteriell hypertensjon.
• Peptisk sår og duodenalt sår.
• Subakutt bakteriell endokarditt.
• Maligne neoplasmer i leveren.
• Nyresvikt.
• Diabetes mellitus.
• Operasjoner på hjernen og ryggmargen.
• Mistenkt intrakraniell blødning.
• Immun trombocytopeni (i historien).

• Fra blodkoaguleringssystemet:
  • Blødning på injeksjonsstedet.
  • Blødning fra kirurgiske sår.
  • Gastrointestinal blødning.
  • Hematuri.
  • Trombocytopeni.
• Allergiske reaksjoner:
  • Erythema.
• Dermatologiske reaksjoner:
  • Alopecia (med langvarig bruk).
• Fra muskel-skjelettsystemet:
  • Osteoporose.
  • Spontane frakturer.

Under behandling med unfractionated (standard) heparin er kontroll av blodkoaguleringsparametere nødvendig.

På grunn av risikoen for hematomer kan unfractionert (standard) heparin ikke administreres intramuskulært. Legemidlet bør ikke brukes til åpne sår og slimhinner.

Bruk under graviditet er bare mulig under strenge indikasjoner, under nøye tilsyn.

Ifølge indikasjoner er det mulig å bruke unfractionert (standard) heparin under amming.

Effektiviteten av unfractionated (standard) heparin øker ved samtidig bruk med andre antikoagulanter, antiplateletmidler og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.

Ergotalkaloider, tyroksin, tetracyklin, antihistaminer og nikotin reduserer effektiviteten av unfractionated (standard) heparin.

Antikoagulantia: virkningsmekanisme av stoffer, indikasjoner og kontraindikasjoner for bruk

Ifølge statistikk er ulike tromboemboliske komplikasjoner (lungeemboli, dyp venetrombose) okkupert et av de ledende stedene i dødelighetsstrukturen i Russland. I medisin brukes antikoagulantia til å behandle slike forhold - stoffer som hindrer dannelsen av tynne fibre av fibrin under påvirkning av koagulasjonsfaktorer, hemmer veksten av en allerede dannet blodpropp og øker aktiviteten til indre fibrinolytiske (rettet mot resorpsjon av blodpropp) enzymer.

For tiden er klassifiseringen av antikoagulantia basert på brukspunktene for deres effekter i kroppen. Det er narkotika:

• Direktevirkende (f.eks. Heparin). Virkes raskt, deres virkning er forbundet med en direkte effekt på blodkoaguleringssystemet gjennom dannelse av komplekser med forskjellige koagulasjonsfaktorer og inhibering av de tre faser av koagulasjon.
• Indirekte virkninger (K-vitaminantagonister). De virker i lang tid, men etter en latent ("mute") periode stopper de aktiveringen av enzymet involvert i omdannelsen av vitamin K, og dermed stopper produksjonen av vitaminavhengige plasmakoagulasjonsfaktorer (II, VII, IX, X).

Ufraksjonert heparin (UFH) er et naturlig stoff avledet fra organer av husdyr. Virkningsmekanismen er basert på evnen til å binde seg til antitrombin og derved øke dets evne til å deaktivere koagulasjonsfaktorer IIa, IXa, Xa, Xia, XIIa. Trombin (faktor IIa) er spesielt følsom for virkningene av heparin-antitrombinkomplekset.

Virkningen av heparin utføres eksklusivt når det administreres parenteralt. Etter intravenøs administrering er aktiviteten umiddelbart åpenbar, når den administreres subkutant, etter 20-60 minutter med biotilgjengelighet på 10-40% (det vil si at bare denne prosentdelen av stoffet når systemisk sirkulasjon). På grunn av det faktum at unfractionated heparin binder seg til plasmaproteiner, har dette stoffet ofte en uforutsigbar antikoagulerende effekt. For å opprette og opprettholde den nødvendige terapeutiske konsentrasjonen av heparin i blodet, krever det konstant intravenøs administrering eller regelmessige subkutane injeksjoner, med tanke på biotilgjengelighet. For å kontrollere behandlingen er det nødvendig å bestemme den aktiverte partielle tromboplastintiden (APTT), hvis indikatorer skal forbli i området 1,5-2,3 av kontrollverdien.

Hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er kjemisk eller enzymatisk behandlet ufraksjonert heparin. Virkningsmekanismen ligner UFG, men LMWH er signifikant mer aktiv mot koagulasjonsfaktor Xa enn trombin. Ved intravenøs administrering vises maksimal aktivitet etter 5 minutter med subkutan administrering - etter 3-4 timer med biotilgjengelighet på mer enn 90%, for å opprettholde et stabilt nivå av plasmaantikoagulerende aktivitet, er det ikke nødvendig å utføre kontinuerlig intravenøs infusjon, i motsetning til UFH. Dosering av legemidlet utføres individuelt under kontroll av anti-Xa-blodaktivitet.

Natrium Fondaparinux er et stoff som deaktiverer koagulasjonsfaktor Xa selektivt. Biotilgjengeligheten av stoffet etter subkutan administrering er 100%, og aktiviteten opprettholdes i 17-21 timer, derfor er en enkelt subkutan injeksjon tilstrekkelig til å oppnå en terapeutisk konsentrasjon.

Bivalirudin er et stoff som direkte hemmer aktiviteten av trombin, det eneste legemidlet med tilsvarende effekt registrert for parenteral administrering i Russland. Dens handling er rettet ikke bare mot trombin som sirkulerer i blodet, men også til trombin inne i den dannede trombus. Legemidlet administreres utelukkende intravenøst, og tiden for aktiviteten er bare 25 minutter. Foreskrevne doser er faste og krever ikke overvåking av blodkoagulasjonsparametere.

Heparinnatrium (heparinnatrium)

Innholdet

Russisk navn

Latin substansnavn Heparinnatrium

Kjemisk navn

Mukopolysakkaridpolyestersyreester

Farmakologiske gruppe stoffer Heparinnatrium

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Kjennetegn på stoffet Heparinnatrium

Antikoagulant direkte virkning.

Oppnådd fra lunger av storfe eller slimhinne i tynntarmen av griser. Natrium heparin - amorft pulver fra hvitt til gråbrunt, luktfritt, hygroskopisk. Oppløselig i vann og saltvann, pH på 1% vandig oppløsning på 6-7,5. Praktisk uoppløselig i etanol, aceton, benzen, kloroform, eter. Aktiviteten bestemmes ved en biologisk metode i henhold til evnen til å forlenge blodproppstiden og uttrykkes i virkningsenheter.

farmakologi

Den binder til antitrombin III, forårsaker konformasjonsendringer i molekylet og akselererer integrasjonen av antitrombin III med koaguleringssystem serinproteaser; Som et resultat er trombin, enzymatisk aktivitet av aktiverte faktorer IX, X, XI, XII, plasmin og kallikrein blokkert.

Binder trombin; Denne reaksjonen er elektrostatisk og avhenger i stor grad av lengden av heparinmolekylet; bare en liten del av heparinmolekylet har affinitet for ATIII, som i hovedsak sikrer sin antikoagulerende aktivitet. Inhibering av trombin ved antitrombin er en langsom prosess; Dannelsen av et kompleks av heparin-ATIII blir sterkt akselerert ved den direkte heparinbindende gamma aminolizilovymi deler ATIII-molekyler og på grunn av interaksjonen mellom trombin (gjennom serin) og heparin-ATIII-kompleks (via arginin); Etter fullførelse av reaksjonen heparin hemning av trombin er frigjort fra heparin-ATIII-komplekset, og kan brukes på nytt av legemet, og de gjenværende kompleksene fjernes endoteliale system; Det senker blod viskositet, reduserer vaskulær permeabilitet stimulert ved bradykinin, histamin og andre endogene faktorer, og således hindrer utvikling av stasis; Spesielle reseptorer for endogene heparinanaloger er funnet på overflaten av endotelceller; Heparin er i stand til å adsorberes på overflaten av endotelceller membraner og blodceller, noe som øker deres negativ ladning, som forhindrer adhesjon og aggregering av trombocytter, erytrocytter, leukocytter; Heparinmolekyler med lav affinitet for ATIII forårsaker inhibering av glatt muskelhyperplasi, inkl. på grunn av inhibering av blodplateadhesjon til inhiberingen av vekstfaktor frigivelse disse cellene, hemme aktiveringen av lipoprotein lipase enn hindre utviklingen av aterosklerose; Heparin binder noen komponenter av komplementsystemet og reduserer dets aktivitet, hemmer dannelsen av co-lymfocytter immunoglobuliner og binder histamin, serotonin - alt dette fører til antiallergisk virkning; interagerer med overflateaktivt middel, reduserer aktivitet i lungene; har innflytelse på det endokrine system - undertrykker overdreven syntese av aldosteron i binyrebarken, binder adrenalin for å modulere ovarial respons på hormonelle stimuli, forsterker aktiviteten til PTH; som et resultat av interaksjon med enzymer kan øke aktiviteten til hjernen tyrosinhydroksylase, pepsinogen, DNA-polymerase og reduserer aktiviteten av myosin ATPase, pyruvat kinase, RNA-polymerase, pepsin.

Hos pasienter med kronisk hjertesykdom (i kombinasjon med acetylsalisylsyre) reduseres risikoen for å utvikle akutt kranspuls, trombos, hjerteinfarkt og plutselig død. Reduserer hyppigheten av tilbakefallende hjerteinfarkt og dødelighet hos pasienter etter hjerteinfarkt. I høye doser er det effektivt i lungeemboli og venøs trombose, i små doser - for å forebygge venøs tromboembolisme, inkl. etter operasjonen; med på / inn introduksjonen av blodkoagulasjon avtar nesten umiddelbart, med / m - etter 15-30 minutter, med s / c - etter 40-60 minutter, etter innånding, maksimal effekt - etter en dag; Varigheten av antikoagulerende effekten, henholdsvis - 4-5 timer, 6 timer, 8 timer, 1-2 uker, den terapeutiske effekten - forebygging av trombusdannelse - varer mye lenger. En mangel på antitrombin III i plasma eller på stedet for trombose kan begrense den antitrombotiske effekten av heparin.

Den høyeste biotilgjengeligheten er notert på i / i introduksjon; bio tilgjengelighet er dårlig ved sc injeksjon, C_max i plasma er det nådd i 2-4 timer; T_1/2 fra plasma er 1-2 timer; i plasma er det hovedsakelig i en tilstand som er bundet til proteiner; Intensivt fanget av endotelceller og celler i det mononukleære makrofagsystemet, konsentrert i leveren og milten. Innånding administreringsmåte absorberes av alveolære makrofager, endotel av kapillærer, store blodkar og lymfe: Disse cellene er hovedsete for heparin innskudd fra hvilken den frigjøres gradvis, og samtidig opprettholde et visst nivå i plasma; kastet avsvovling under påvirkning av N-desulfamidazy og heparinase blodplate-metabolisme omfatte heparin ved senere trinn; Desulberte molekyler omdannes av nyreendoglykosidasen til fragmenter med lav molekylvekt. Ekskresjon skjer gjennom nyrene i form av metabolitter, og kun ved innføring av høye doser mulig utskillelse uendret. Passerer ikke gjennom placenta barrieren, utskilles ikke i morsmelk.

Når det påføres topisk, absorberes en liten mengde heparin fra hudoverflaten til den systemiske sirkulasjonen. C_max merket i blodet etter 8 timer etter påføring.

Bruk av heparinnatrium

Parenteral: ustabil angina, akutt myokardinfarkt; tromboemboliske komplikasjoner av hjerteinfarkt, hjertekirurgi, og blodkar, lungeemboli (inkludert for sykdommer i perifert vene) blodpropp i koronararteriene og cerebral vaskulær trombose (for forebyggelse og behandling); DIC, profylakse og terapi av mikrotrombose og svekket mikrocirkulasjon; dyp venetrombose; nyre-venetrombose; hemolytisk uremisk syndrom; atrieflimmer (inkludert ledsaget av embolisering), mitral hjertesykdom (forebygging av trombose); bakteriell endokarditt; glomerulonefritt; lupus nefritis. Forebygging av blodkoagulering under ekstra metoder (ekstrakorporal sirkulasjon under hjertekirurgi, hemosorbtion, hemodialyse, peritoneal dialyse, cytapheresis) forsert diurese; vaske venetiske katetre.

Ytre: migrerende flebitt (inkludert kronisk sykdom åreknuter og varikøse magesår), overfladisk vene tromboflebitt, lokal ødem og infiltrasjon aseptisk, komplikasjoner etter kirurgi på årer, subkutant hematom (inkludert etter phlebectomy), traumer, blåmerker av ledd, sener, muskelvev.

Kontra

overfølsomhet; for parenteral anvendelse: tilbøyelighet til blødning, hemofili, vaskulitt, trombocytopeni (inkludert en historie med heparin- indusert), blødning, leukemi, øket vaskulær permeabilitet, polypper, kreft, og gastrointestinale ulcerøse lesjoner, esophageal varicer, alvorlig ukontrollert hypertensjon, akutt bakteriell endokarditt, trauma (kraniocerebralt spesielt) nylig gjennomgått kirurgisk inngrep for øynene, hjernen og ryggraden, alvorlig lever- og / eller nyre.

Til ekstern bruk: sår-nekrotiske, purulente prosesser på huden, traumatisk brudd på integriteten til huden.

Begrensninger på bruken av

For ekstern bruk: økt tendens til blødning, trombocytopeni.

Bruk under graviditet og amming

Under graviditet og under amming er det kun mulig i henhold til strenge indikasjoner.

FDA-kategori på foster av FDA - C.

Bivirkninger av heparin natrium

Fra nervesystemet og sensoriske organer: Svimmelhet, hodepine.

Fra siden av kardiovaskulær system og blod (bloddannelse, hemostase): trombocytopeni (6% av pasientene) - tidlig (2-4 dagers behandling) og sen (autoimmun), i sjeldne tilfeller med dødelig utfall; hemorragiske komplikasjoner - blødning fra mage-tarmkanalen eller urinveiene, retroperitoneale blødninger i eggstokkene, binyrene (med utvikling av akutt binyreinsuffisiens).

På del av fordøyelseskanalen organer: tap av appetitt, kvalme, oppkast, diaré, økte transaminase nivåer i blodet.

Allergiske reaksjoner: hudhyperemi, narkotikapris, urtikaria, utslett, kløe, bronkospasme, anafylaktoide reaksjoner, anafylaktisk sjokk.

Andre: med langvarig bruk - alopeci, osteoporose, myk kalsifisering, inhibering av aldosteronsyntese; injeksjonsreaksjoner - irritasjon, hematom, smerte ved administrering.

Ved påføring topisk: hudspyling, allergiske reaksjoner.

interaksjon

Effektiviteten av natriumheparin forbedret acetylsalisylsyre, dekstran, fenylbutazon, ibuprofen, indometacin, dipyridamol, hydroksyklorokin, warfarin, dikumarol - øket blødningsrisiko (i den kombinerte forsiktig) avtar - hjerteglykosider, tetracykliner, nikotin, antihistaminer, endringer - nikotin syre.

Kombinert bruk av heparinnatrium (inkludert i gelform) med indirekte antikoagulantia kan forårsake forlengelse av PT. Risikoen for blødning øker når kombinert med diclofenak og ketorolak når det administreres parenteralt (unngå kombinasjon, inkludert heparin i lave doser). Clopidogrel øker risikoen for blødning.

Administrasjonsvei

Forholdsregler stoff Heparinnatrium

Konstant overvåking av blodproppstid er nødvendig; Avbestilling bør utføres gradvis.

Når det påføres eksternt, bør det ikke påføres åpne sår eller slimhinner. Gelen er ikke foreskrevet samtidig med NSAID, tetracykliner, antihistamin medisiner.

Ufraksjonert heparin (UFG)

Hva er det overordnede stedet for UFG? UFG er tradisjonelt et av de viktigste antitrombotiske legemidlene. UFH er et heterogent mukopolysakkarid, som har en kompleks og multifaceted effekt på koagulasjonsmekanismer og blodårer. Hovedvirkninger: interaksjon med antitrombin III og trombin (også kjent som koagulasjonsfaktor IIa), som fører til en reduksjon i trombininducert blodplateaggregering (kreves for ACS, PCI, venøs trombose).

Hva er virkningsmekanismen til UFG? Effektene av UFH er doseavhengige og inkluderer:

· Binding av antitrombin III til pentasakkarid-segmentet av UFH, som fører til aktivering av antitrombin, binding av trombin (indirekte antitrombin effekt). Dette fører igjen til en reduksjon i blodplateaktivering og aggregering, en reduksjon i interaksjonen av trombin med fibrinogen (og en reduksjon i dannelsen av fibrin);

· Samtidig - bindingen av trombin til 13-sakkarid-segmentet av UFH. Dette reduserer aktiviteten av trombin (direkte antitrombin effekt), reduserer aktivering og aggregering av blodplater, reduserer interaksjonen av trombin med fibrinogen;

· Heparin-antitrombinkomplekset blokkerer koagulasjonsfaktorer Xa, IXa og XIa;

· Aktivert antitrombin hemmer en rekke andre koagulasjonsproteaser.

På grunn av disse effektene, er UFG i stand til å forhindre forekomst av blodpropper og deres økning i størrelse.

Hva er fordelene og ulempene ved UFG? De er oppsummert i tabell 24.

Tabell 24. Fordeler og ulemper ved UFG

Merk: APTTV-aktivert partiell tromboplastintid

Hvilke doser av UFH er brukt? Dosering UFG presentert i tabell 25.

Antikoagulantia: essensielle legemidler

Komplikasjoner forårsaket av trombose av blodårer - hovedårsaken til dødsfall i hjerte-og karsykdommer. Derfor er det i moderne kardiologi stor betydning knyttet til forebygging av utvikling av trombose og emboli (okklusjon) av blodkar. Blodkoagulasjon i sin enkleste form kan representeres som samspillet mellom to systemer: blodplater (celler ansvarlig for dannelse av blodpropp) og proteiner oppløst i blodplasma - koagulasjonsfaktorer under virkningen av hvilken fibrin dannes. Den resulterende trombus består av et konglomerat av blodplater inntrappet i fibrin-tråder.

To grupper medikamenter brukes til å forhindre dannelse av blodpropper: antiplateletmidler og antikoagulantia. Antiplatelet-midler hemmer dannelsen av blodplasmeklær. Antikoagulanter blokkerer enzymatiske reaksjoner som fører til dannelse av fibrin.

I vår artikkel vil vi vurdere hovedgruppene av antikoagulantia, indikasjoner og kontraindikasjoner til deres bruk, bivirkninger.

klassifisering

Avhengig av brukspunktet er antikoagulanter av direkte og indirekte virkning skilt. Direkte antikoagulantia hemmer syntesen av trombin, hemmer dannelsen av fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia hemmer dannelsen av blodkoagulasjonsfaktorer i leveren.

Direkte koagulanter: heparin og dets derivater, direkte inhibitorer av trombin, samt selektive inhibitorer av faktor Xa (en av blodkoagulasjonsfaktorene). Indirekte antikoagulanter inkluderer vitamin K antagonister.

1. K-vitamin antagonister:
   • Fenindion (fenilin);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin og dets derivater:
   • heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Direkte trombininhibitorer:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran etexilat (Pradax).
4. Selektive inhibitorer av faktor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekte antikoagulantia er grunnlaget for forebygging av trombotiske komplikasjoner. Tablettformen kan tas i lang tid på poliklinisk basis. Bruk av indirekte antikoagulantia har vist seg å redusere forekomsten av tromboemboliske komplikasjoner (hjerteinfarkt, hjerneslag) ved atrieflimmer og tilstedeværelsen av en kunstig hjerteventil.

Fenilin brukes for tiden ikke på grunn av høy risiko for bivirkninger. Sincumar har en lang handlingstid og akkumuleres i kroppen, så den brukes sjelden på grunn av vanskeligheten med å kontrollere behandlingen. Det vanligste stoffet fra gruppen av K-vitaminantagonister er warfarin.

Warfarin er forskjellig fra andre indirekte antikoagulantia ved tidlig virkning (10-12 timer etter inntak) og ved rask opphør av bivirkninger ved lavere doser eller tilbaketrekking av legemidlet.

Virkemekanismen er assosiert med antagonismen av dette legemidlet og vitamin K. Vitamin K er involvert i syntesen av visse blodproppsfaktorer. Under påvirkning av warfarin er denne prosessen forstyrret.

Warfarin er foreskrevet for å forhindre dannelse og vekst av venøse blodpropper. Det brukes til langvarig terapi for atrieflimmer og i nærvær av en intrakardial trombus. Under disse forholdene øker risikoen for hjerteinfarkt og slag i forbindelse med blokkering av blodkar med frittliggende blodpropper betydelig. Bruk av warfarin bidrar til å forhindre disse alvorlige komplikasjonene. Dette stoffet brukes ofte etter hjerteinfarkt for å forebygge koronar katastrofe.

Etter prostetiske hjerteventiler er det nødvendig å ta warfarin i minst flere år etter operasjonen. Det er den eneste antikoagulanten som brukes til å forhindre dannelse av blodpropper på kunstige hjerteventiler. Stadig å ta dette legemidlet er nødvendig for noen trombofili, spesielt antiphospholipid syndrom.

Warfarin er foreskrevet for dilaterte og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sykdommene er akkompagnert av utvidelse av hjertets hulrom og / eller hypertrofi av veggene, noe som skaper forutsetninger for dannelsen av intrakardial trombi.

Ved behandling med warfarin er det nødvendig å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved å overvåke INR - det internasjonale normaliserte forholdet. Denne indikatoren er estimert hver 4-8 uker med opptak. På bakgrunn av behandlingen bør INR være 2,0 - 3,0. Opprettholde en normal verdi av denne indikatoren er svært viktig for forebygging av blødning, på den ene side, og økt blodproppering, på den annen side.

Noen matvarer og urter øker effekten av warfarin og øker risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrukt, hvitløk, ingefærrot, ananas, gurkemeie og andre. Forsvake den antikoagulerende effekten av stoffstoffet som finnes i bladene av kål, Spirer, Kinesisk kål, rødbeter, persille, spinat, salat. Pasienter som tar warfarin, kan ikke nekte fra disse produktene, men tar dem regelmessig i små mengder for å forhindre plutselige fluktuasjoner av stoffet i blodet.

Bivirkninger inkluderer blødning, anemi, lokal trombose, hematom. Aktiviteten i nervesystemet kan forstyrres med utvikling av tretthet, hodepine, smaksforstyrrelser. Noen ganger er det kvalme og oppkast, magesmerter, diaré, unormal leverfunksjon. I noen tilfeller er huden påvirket, et lilla fargetone på tærne vises, parestesier, vaskulitt og chilliness av ekstremiteter. En allergisk reaksjon kan utvikles i form av kløe, urtikaria, angioødem.

Warfarin er kontraindisert i svangerskapet. Det bør ikke foreskrives for forhold som er forbundet med trusselen om blødning (traumer, kirurgi, sårdannelse av indre organer og hud). Ikke bruk det for aneurysmer, perikarditt, infeksiv endokarditt, alvorlig hypertensjon. En kontraindikasjon er umuligheten av tilstrekkelig laboratoriekontroll på grunn av utilgjengelighet av laboratoriet eller personlighetskarakteristikken hos pasienten (alkoholisme, manglende organisasjon, senil psykose, etc.).

heparin

En av hovedfaktorene som hindrer blodpropp er antitrombin III. Ufraksjonert heparin binder seg til det i blodet og øker aktiviteten av molekylene flere ganger. Som et resultat blir reaksjonene rettet mot dannelsen av blodpropper i karene undertrykt.

Heparin har blitt brukt i mer enn 30 år. Tidligere ble det administrert subkutant. Nå antas det at unfractionert heparin skal administreres intravenøst, noe som letter kontrollen over sikkerhet og effekt av behandlingen. For subkutan administrering anbefales hepariner med lav molekylvekt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin brukes hyppigst for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner ved akutt myokardinfarkt, inkludert under trombolyse.

Laboratoriekontroll inkluderer å bestemme den aktiverte partielle tromboplastin-koaguleringstiden. På bakgrunn av heparinbehandling etter 24-72 timer, bør den være 1,5-2 ganger mer enn den første. Det er også nødvendig å kontrollere antall blodplater i blodet for ikke å gå glipp av utviklingen av trombocytopeni. Vanligvis varer heparinbehandling i 3 til 5 dager med gradvis reduksjon i dose og videre kansellering.

Heparin kan forårsake hemorragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (en reduksjon i antall blodplater i blodet). Ved langvarig bruk av den i store doser er utviklingen av alopecia (alopecia), osteoporose og hypoaldosteronisme trolig. I noen tilfeller oppstår allergiske reaksjoner, samt en økning i nivået av alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindisert i hemorragisk syndrom og trombocytopeni, magesår og duodenalt sår, blødning fra urinveiene, perikarditt og akutt hjerteaneurisme.

Hepariner med lav molekylvekt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin er oppnådd fra unfractionated heparin. De avviger fra sistnevnte med en mindre molekylstørrelse. Dette øker sikkerheten til narkotika. Handlingen blir lengre og mer forutsigbar, slik at bruk av hepariner med lav molekylvekt ikke krever laboratoriekontroll. Det kan utføres ved bruk av faste doser - sprøyter.

Fordelen med lavmolekylære hepariner er deres effektivitet når de administreres subkutant. I tillegg har de en betydelig lavere risiko for bivirkninger. Derfor forandrer heparin-derivater for tiden heparin fra klinisk praksis.

Hepariner med lav molekylvekt brukes til å forhindre tromboemboliske komplikasjoner under kirurgisk operasjon og dyp venetrombose. De brukes til pasienter som ligger på sengen og har stor risiko for slike komplikasjoner. I tillegg er disse legemidlene foreskrevet for ustabil angina og hjerteinfarkt.

Kontraindikasjonene og bivirkningene av denne gruppen er de samme som for heparin. Men alvorlighetsgraden og frekvensen av bivirkninger er mye mindre.

Direkte trombininhibitorer

Direkte trombininhibitorer, som navnet antyder, direkte inaktiverer trombin. Samtidig hemmer de trombocytaktivitet. Bruken av disse stoffene krever ikke laboratorieovervåking.

Bivalirudin administreres intravenøst ​​ved akutt myokardinfarkt for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner. I Russland har dette stoffet ikke blitt brukt ennå.

Dabigatran (pradaksa) er et tablettmiddel for å redusere risikoen for trombose. I motsetning til warfarin virker det ikke med mat. Forskning på denne medisinen pågår, med konstant form for atrieflimmer. Legemidlet er godkjent for bruk i Russland.

Selektive inhibitorer av faktor Xa

Fondaparinux binder seg til antitrombin III. Et slikt kompleks inaktiverer intensivt X-faktoren, reduserer intensiteten av trombusdannelsen. Han er utpekt subkutant i akutt koronarsyndrom og venøs trombose, inkludert lungeemboli. Legemidlet forårsaker ikke trombocytopeni og fører ikke til osteoporose. Laboratoriekontroll av sikkerheten er ikke nødvendig.

Fondaparinux og bivalirudin er spesielt indikert hos pasienter med økt blødningsrisiko. Ved å redusere hyppigheten av blodpropp i denne gruppen av pasienter, forbedrer disse stoffene signifikant prognosen av sykdommen.

Fondaparinux anbefales for bruk ved akutt myokardinfarkt. Det kan ikke bare brukes med angioplastikk, da det øker risikoen for blodpropper i katetrene.

Kliniske studier av inhibitorer av faktor Xa i form av tabletter.

De hyppigste bivirkningene er anemi, blødning, magesmerter, hodepine, kløe, økt transaminaseaktivitet.

Kontraindikasjoner - aktiv blødning, alvorlig nyresvikt, intoleranse mot komponentene i legemidlet og infeksiv endokarditt.

Standard (unfractionated) heparin og lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner.

De antikoagulerende egenskapene til heparin har vært kjent siden begynnelsen av forrige århundre (J. McLean, 1916). I midten av forrige århundre ble det oppdaget at en plasmakofaktor, antitrombin (U.Abildgaard, 1968), er nødvendig for manifestasjon av heparin-antikoagulerende aktivitet. Den antikoagulerende effekten av heparin begynner med interaksjonen av heparin og antitrombin. Denne interaksjonen er skjematisk representert i fig. 5

Figur 5. Skjema for antikoagulerende virkningen av heparin.

Heparin er et høyt sulfatert mucopolysakkarid. I sammensetningen har den en heterogen struktur i størrelse av molekyler, antikoagulerende aktivitet og farmakokinetiske egenskaper. Heparinmolekyler er i molekylvektområdet fra 3000 til 30.000 Ja, med et gjennomsnitt på 15.000 (figur 6).

Figur 6. Fordelingen av heparin og LMWH etter molekylvekt. LMWH - heparin med lav molekylvekt.

Bare omtrent en tredjedel av heparinmolekylene har en unik pentasakkarid-sekvens, og det er denne fraksjonen som er ansvarlig for det meste av antikoagulerende effekten av heparin. Heparinkjeder med fravær av denne pentasakkarid-sekvensen har minimal antikoagulerende aktivitet når de foreskriver heparin i terapeutiske doser.

Etter å ha kommet inn i blodet, binder heparin i tillegg til antitrombin til et antall plasmaproteiner, og dets antikoagulerende aktivitet reduseres. Denne mekanismen forklarer forskjellene i antikoagulant respons på heparin blant pasienter med tromboemboliske komplikasjoner og fenomenet resistens mot heparin. Heparin binder også til endotelceller og makrofager, noe som ytterligere kompliserer dets farmakokinetikk. Bindingen av heparin til von Willebrand-faktor hemmer den faktoravhengige funksjonen av blodplater.

Effektiviteten av heparin i den første behandlingen av DVT er kritisk avhengig av dosen. Basert på resultatene av randomiserte studier ble det påvist at pasienter der behandlingen startet med lave doser, hadde en høyere forekomst av tromboseutbrudd enn de som behandlet med høye doser. Den anbefalte administreringsveien for UFH ved behandling av DVT er intravenøs. Hos pasienter som får intravenøs heparin, utvikles tilbakevendende trombose mindre hyppig enn subkutant hos pasienter som får heparin på grunn av lavere biotilgjengelighet av subkutan heparin.

Hepariner med lav molekylvekt oppnås fra heparin ved kjemisk eller enzymatisk depolymerisering. Vekten av LMWH er ca. 1/3 av vekten av unfractionated heparin. Den gjennomsnittlige molekylvekten av LMWH er fra 4000 til 5000. Som heparin, utviser LMWH sin viktigste antikoagulerende effekt ved å akselerere antitrombinassosiert inhibering av koagulasjonsfaktorer. LMWH har farmakokinetiske fordeler over heparin. Etter subkutan administrering er biotilgjengeligheten av LMWH ca. 90%, og antikoagulerende effekten er mer forutsigbar sammenlignet med heparin. Halveringstiden til LMWH etter subkutan administrering er fra 3 til 6 timer og er doseavhengig. De viktigste stoffene i denne gruppen er dalteparin (fragmin), enoksaparinnatrium (clexan), kalsiumsuperroparin (fraxiparin). Siden alle LMWH er produsert ved hjelp av forskjellige depolymeriseringsmetoder, varierer forskjellige typer LMWH fra hverandre i hvert fall langs kjeden, farmakokinetiske egenskaper, antikoagulerende aktivitet og anbefalte doseringsregimer. Disse stoffene er ikke utskiftbare i dosering.

Fondaparinuks. På begynnelsen av 80-tallet begynte studier på syntesen av de mest aktive heparinfragmentene som inneholdt pentasakkarid, som er nødvendig for binding til antitrombin. I 1987 publiserte Atha D. H. og kollegaer oppdagelsen av rester av pentasakkaridkjeden, som mest av alt bestemte seg for sin høye aktivitet. Disse studiene initierte utviklingen av fondaparinux. En syntetisk analog av antitrombinbindende pentasakkarid, funnet i heparin og LMWH, ble opprettet. Dens struktur ble modifisert for å øke affiniteten for antitrombin, noe som økte aktiviteten og halveringstiden. Det resulterende syntetiske pentasakkaridet, fondaparinux, hadde en molekylvekt på 1,728.

Fondaparinux fører til en forutsigbar antikoagulantrespons og viser lineær farmakokinetikk ved administrering subkutant i doser på 2 til 8 mg eller intravenøst ​​fra 2 til 20 mg. Fondaparinux-binding til andre plasmaproteiner bortsett fra antitrombin er minimal. Det meste av stoffet er assosiert med antitrombin.

På grunn av sin nesten fullstendige biotilgjengelighet etter subkutan administrering, forutsigbarheten av antikoagulantresponset, kan den lange halveringstiden til fondaparinux administreres en gang daglig subkutant i faste doser uten å overvåke koaguleringssystemet. Fondaparinux er nesten fullstendig avhengig av nyreutskillelse, så nyre er en kontraindikasjon for bruk.

Kontraindikasjoner til utnevnelse av NFG og NMG. Allergi og idiosyncrasi; hemorragisk diatese; blodplateantall i blodet 150 kg, kroppsmasseindeks> 50 kg / m2). Under graviditet er den beste tilnærmingen til dosering LMWH ikke definert. Det er mulig å enten øke dosen i samsvar med den gravide kvinnenes økende vekt eller å revidere dosen hver 1-3 måneder, med tanke på anti-Xa-aktiviteten i blodet. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør den terapeutiske daglige dosen LMWH reduseres med halvparten. Ifølge eksperter, i tilfelle alvorlig nyresvikt eller svært lav kroppsmasse, reduseres en forebyggende dose på halvparten av LMH med halvparten, og hos pasienter med overvekt - en økning på 25%.

Heparininducert trombocytopeni. Med introduksjonen av UFG eller LMWH er det mulig å redusere blodplateantallet i blodet. Dette er vanligvis et gunstig fenomen som ikke har kliniske konsekvenser og forsvinner når heparin er stoppet. Imidlertid, hvis blodplateinnholdet minker med minst 50% fra begynnelsesnivået og / eller er mindre enn 100 · 109 / l, kan forekomsten av immun trombocytopeni bli mistanke. I dette tilfellet bør du stoppe administrasjon av heparin og utføre en ultralyd angioscanning av venene i nedre ekstremiteter for å søke etter DVT. Etter gjenoppretting av blodplateantallet i blodet, er det mulig å bytte til AVK, ved bruk av dem fra lave doser (for warfarin ikke høyere enn 5 mg / dag).

Immun trombocytopeni forekommer vanligvis 5-14 dager etter starten av heparin, men kan forekomme tidligere hos pasienter som nylig har fått heparin. Dens forekomst forventes oftere når man bruker UFH, hos kvinner, så vel som hos kirurgiske pasienter (sammenlignet med ikke-kirurgisk). For rettidig påvisning av immun trombocytopeni er det nødvendig å regelmessig overvåke innholdet av blodplater i blodet:

- med introduksjon av profylaktiske eller terapeutiske doser heparin - minst annenhver dag fra 4. til 14. behandlingsdag eller inntil legemiddelet trekkes tilbake tidligere;

- Hvis heparin ble administrert til pasienten i de neste 3,5 månedene, bør den første bestemmelsen av antall blodplater utføres innen 24 timer etter starten av heparin, og for eventuell forverring innen en halv time etter intravenøs administrasjon av UFH - umiddelbart.

Fondaparinux Sodium

Syntetisk pentasakkarid fondaparinux (Arixtra ®) bør administreres under bukets hud 1 gang daglig. Det er ikke nødvendig å kontrollere nivået av anti-Xa aktivitet og antall blodplater i blodet. Legemidlet utskilles av nyrene og er kontraindisert hos pasienter med kreatininclearance mindre enn 30 ml / min. Fondaparinux har ingen motgift.

K-vitaminantagonister

K-vitaminantagonister eller indirekte virkende antikoagulanter refererer til slike angittrombotiske legemidler som har en effekt som forstyrrer dannelsen i leveren av den aktive formen av vitamin K som er nødvendig for syntesen av protrombinforløpere og noen andre koagulasjonsfaktorer (faktor VII, IX og X). I henhold til virkemekanismen er indirekte antikoagulantia konkurrerende antagonister av vitamin K1.

Antikoagulantegenskapene til coumariner ble funnet ved en tilfeldighet. I begynnelsen av 1900-tallet i Nord-Amerika ble det oppdaget en ny sykdom av storfe, noe som manifesterte seg som alvorlig blødning, noen ganger spontant utvikling, og oftere etter skader. I 1924 etablerte den canadiske veterinæren F. Schofield en forbindelse mellom blødning i kyr og bruk av kløver som var rammet av mugg som fôr. I 1939, K. Link et al. identifisert det første stoffet i kumarin-serien - dicumarol, som forårsaket den såkalte "søtkloversykdommen" hos kyr. I 1940 ble Dicumarol syntetisert, og i 1941 ble den først studert hos mennesker. Siden da har hundrevis av dikarolderivater blitt syntetisert, hvorav noen er mye brukt som rottegift. Siden 1950-tallet har indirekte antikoagulantia blitt mye brukt til behandling og forebygging av venøs trombose.

Blant de indirekte antikoagulantene består hovedgruppen av kumarinderivater. I de senere år har warfarin blitt stoffet til valg av oral antikoagulant terapi i mange land rundt om i verden. Etter oral administrering absorberes warfarin raskt og fullstendig i mage-tarmkanalen. Maksimal konsentrasjon av stoffet i blodplasma hos friske individer oppdages etter 60-90 minutter. Varigheten av antikoagulerende virkning er 4-5 dager. Warfarin er nesten helt bundet til plasmaproteiner, og bare 1-3% av fri warfarin påvirker konvertering av vitamin K til leveren.

Kontra. Absolutte kontraindikasjoner: allergi og idiosyncrasi, graviditet, hemorragisk hjerneslag i historien, hemorragisk diatese, blodplateantall i blodet