Lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner er stoffer med en gjennomsnittlig molekylvekt på 4000-500 dalton, som indirekte (på grunn av interaksjon med antitrombin III) kan hemme dannelsen og aktiviteten av trombin og koagulasjonsfaktor Xa, som fører til antikoagulerende og antitrombotiske effekter.
Lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner fremstilles ved kjemisk eller enzymatisk depolymerisering av unfractionated heparin utskilt fra tarmslimhinnen av griser.
Lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner er sammensatt av polysakkarider med en molekylvekt på 4000-6000 dalton.
Denne gruppen inkluderer narkotika dalteparin sodium (Fragmin), nadroparinnatrium (Fraksiparin), natriumreviparin (Clivarine), enoksaparinnatrium (Clexane).
Antikoagulasjons- og antitrombotiske effekter av lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner oppnås ved å binde legemidler til antitrombin III og ved å akselerere prosessen med inhibering av aktiviteten av blodkoagulasjonsfaktor Xa og trombin.
I lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner er forholdet mellom aktivitet mot faktor Xa (antiplatelet) og aktivitet mot faktor IIa (antikoagulant) ca. 3: 1.
Nadroparinnatrium og sulodexid er i stand til å aktivere fibrinolyse ved direkte å påvirke frigjøringen av vevsplasminogenaktivator, noe som fører til modifikasjon av hemorheologiske parametere (reduksjon i blodviskositet og blodplate- og membrangranulocytomsetning).
Forskjeller i virkningsmekanismen av lavmolekylære (fraksjonerte) hepariner fra unfractionated (standard) heparin
Hepariner med lav molekylvekt - anvendelsesområde og gjennomgang av narkotika
Lavmolekylære (fraksjonelle) hepariner brukes ofte for forskjellige trombotiske sykdommer. De forbedrer blodproppene og reduserer risikoen for blodpropper, og derved reduserer permeabiliteten til blodkarets vegger.
Før du begynner å bruke produktene i denne gruppen, bør du finne ut hva disse stoffene er, hvilken effekt de har på kroppen og under hvilke indikasjoner de skal brukes.
Lavmolekylære hepariner (LMWH) er en klasse heparinderivater som har en molekylvekt på 2000-10.000 Dalton. Disse stoffene brukes til å forandre blodproppene. Brukes til behandling av ulike trombosepatologier, med åreknuter og for behandling av venøs tromboembolisme.
Rundt midten av 1970-tallet ble det funnet at ved å endre de fysiske og kjemiske egenskapene til heparin, oppnås ganske nyttige farmakologiske egenskaper.
Siden 1/3 av et heparinmolekyl får sin aktivitet med et antikoagulantkurs. Fra midten av 1980-tallet begynte de å lage stoffer som inneholder hepariner med lav molekylvekt.
Farmakologiske egenskaper
LMWH er produsert fra normal heparin ved kjemisk og enzymatisk depolymerisering. Hepariner med lav molekylvekt har heterogene egenskaper i henhold til deres molekylvekt og har antikoagulerende aktivitet.
Den gjennomsnittlige molekylvekten av hepariner med lav molekylvekt er fra 4 000 til 5000 Dalton, noen ganger kan det variere mellom 1000 og 10 000 Dalton.
Alle hepariner med lav molekylvekt har en rekke farmakologiske egenskaper:
- disse substansene har ikke en uttalt effekt på inaktivering av trombin, på grunn av molekylets små parametere, men til tross for dette beholder de evnen til å inaktivere faktor Xa;
- LMWH er i liten grad kombinert med plasmaproteiner, som som følge av deres sterke virkning av antikoagulant type;
- disse komponentene er litt forbundet med makrofager og endotelceller, noe som resulterer i lang halveringstid og langvarig virkning;
- narkotika nesten ikke samhandle med blodplater og PF4, forårsaker disse egenskapene deres reduserte forekomst av trombocytopeni.
Anvendelsesområder
Hepariner med lav molekylvekt er mye brukt i medisin i vaskulær kirurgi og phlebology. Preparater basert på disse komponentene brukes til å behandle ulike trombotiske sykdommer i blodårene, tromboembolismen, åreknuter, samt hjertesykdommer, spesielt myokardinfarkt.
På grunnlag av dette stoffet ble det opprettet et stort antall stoffer som bidrar til å bekjempe disse forholdene og sykdommene.
Legemidler med lavmolekylære hepariner brukes under følgende betingelser:
- under profylaktisk behandling av tromboembolisme under ortopediske kirurgiske inngrep, samt med generelle kirurgiske inngrep før og etter operasjonen;
- under profylaktisk behandling av tromboembolisme hos personer som har økt risiko for manifestasjon, samt hos pasienter som ligger i sengen hvile med terapeutiske patologier i akutt form - med respiratorisk insuffisiens i akutt form, med smittsomme lesjoner av luftveiene, med akutt hjertesvikt;
- under behandlingsbehandling av ustabil angina, samt hjerteinfarkt uten tilstedeværelse av en patologisk Q-bølge på EKG;
- under behandling av trombose av dype vener i akutt form;
- under terapeutisk behandling av lungeemboli;
- under behandling av alvorlig trombose;
- for profylaktisk behandling av koagulasjon og trombose i et system med ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse og hemofiltrering.
De 15 mest populære stoffene i gruppen
Legemidler som inneholder lavmolekylære hepariner:
Handlingsmekanisme
Alle medikamenter med fraksjonelle hepariner har svært effektive antitrombotiske og svake anti-koagulasjonsegenskaper. Ha en direkte innvirkning. Forhindre hyperkoagulasjonsprosesser.
Narkotika basert på NMG har følgende egenskaper:
- De har en langvarig antitrombotisk effekt, derfor brukes de til ulike tromboemboliske patologier.
- Inhibering av trombindannelse er litt forårsaket.
- I liten grad kan de påvirke primær homeostase, vedheft og blodplateaggregering, og betraktes som svake antikoagulanter. Disse egenskapene skyldes lave effekter på antikoagulantprøver, samt lave hemorragiske effekter.
- De har en antikoagulerende effekt på blodet på grunn av bindingen av plasmaantitrombin og inhibering av faktor Xa. Ved bruk av legemidler basert på LMWH i små doser, har de praktisk talt ingen effekt på blødningsperioden, varigheten av blodkoagulasjon og den aktiverte partielle tromboplastintiden (APTT).
På hvilke indikasjoner er mottak kontraindisert
Legemidler med lavmolekylære hepariner er kontraindisert for bruk med følgende indikasjoner:
- under forekomsten av en økt allergisk reaksjon på det aktive elementet;
- i forstyrrelser i blodkoaguleringssystemet, samt hypokoagulering, hemorragisk diatese (hemofili, trombocytopeni, purpura, tilstedeværelse av økt kapillærpermeabilitet);
- under hemorragisk slag, encefalomalakia, traumatiske skader forbundet med sentralnervesystemet, akutt intrakranial blødning, kirurgiske inngrep på sentralnervesystemet, hjerneaneurisme av hodet;
- med ulike kirurgiske inngrep av oftalmologisk type;
- retinopati under diabetes mellitus;
- i nærvær av mage og duodenale sår i akutt form;
- hvis det oppstår mage og tarmblødning
- under lungeblødning, aktiv tuberkulose;
- under nyresykdom i alvorlig form;
- alvorlig nedsatt nyrefunksjon
- under arteriell hypertensjon av ukontrollert type i alvorlig form;
- med bakteriell endokarditt;
- Hvert lavmolekylært heparin brukes ikke under graviditet i første trimester.
Med stor forsiktighet brukes midlene til denne gruppen i følgende tilfeller:
- med økt risiko for blødning;
- med magesår
- hvis det er sirkulasjonsforstyrrelser i hjernen med iskemisk type;
- hvis det er en nylig traumatisk skade eller kirurgi på hjernen;
- under hypertensjon med ukontrollert flyt;
- under nærvær av cerebral vaskulær trombose;
- i sykdommer i funksjon av lever, nyrer, bukspyttkjertel;
- med intramuskulære injeksjoner, epidural, spinal punktering;
- under diabetes
- kvinner over 60 år;
- innen 36 timer etter levering;
- under nevralgiske og oftalmiske operasjoner.
Funksjoner av bruk av midler
Alle legemidler med lavmolekylære hepariner kan ikke byttes ut, de bør bare brukes som anbefalt i instruksjonene.
Under behandlingsbehandling er det umulig å erstatte ett medisin med LMWH med en annen. Alle midler av denne typen administreres subkutant eller intravenøst.
Bruk av disse midlene ved intramuskulær metode er forbudt. Doseringen av stoffer bestemmes individuelt, avhengig av sykdommen og undersøkelsesdataene. Behandling og diett bør kun foreskrives av en lege.
Vilkår for bruk av legemiddelgruppe:
- Legemidlet administreres ved hjelp av subkutan rute;
- under introduksjonen er det nødvendig å heve brettet mellom navlen og underlivet;
- nålen er satt loddrett;
- etter introduksjonen av brettet bør det holdes en stund;
- stoffet kan administreres i øvre skulder eller øvre lår;
- Etter at legemidlet er injisert, trenger ikke stedet å gnides.
Hvis behovet oppstår, bør en analyse av funksjonell type anti-Xa utføres. I disse tilfellene blir blodet tatt til eksamen 3-4 timer etter injeksjonen, når innholdet av anti-Xa i blodet når det høyeste nivået.
Det normale innholdet av anti-Xa i blodplasmaet bør ligge i området 0,2 - 0,4 IE anti-Xa / ml. Maksimalt tillatt innhold er 1 - 1,5 IE anti-Xa / ml.
Det er også verdt å huske at alle stoffer i denne gruppen er forskjellige i sin produksjonsmetode, molekylvekt, aktivitet.
Slik setter du en injeksjon NMG Clexane:
Phlebologist gjennomgang
Erklæring fra en profesjonell om LMWH.
Alle legemidler basert på hepariner med lav molekylvekt brukes hovedsakelig for forebygging av tromboemboliske sykdommer og deres komplikasjoner.
Disse midlene har en antitrombotisk effekt, noe som resulterer i blodfortynning og forhindrer blodpropp i karene. Derfor anbefales disse stoffene ikke til bruk i nærvær av høy sannsynlighet for blødning.
Påfør dem kun i henhold til instruksjonene, avhengig av sykdommen. Gjør injeksjoner av slike legemidler subkutant eller intravenøst, men ikke intramuskulært.
Lavmolekylære stoffer bidrar til å eliminere ulike alvorlige tromboemboliske patologier. Deres bruk forhindrer dannelsen av blodpropp, åreknuter og andre farlige lidelser i blodårene og blodårene. De bør brukes strengt i henhold til instruksjonene, etter hensiktsmessig undersøkelse og konsultasjon av en lege.
Hepariner med lav molekylvekt: Klassifisering og liste over beste stoffer
Vaskulær trombose er en av de spesielle grunnårsakene til døden på grunn av lesjoner i kardiovaskulærsystemet. På grunn av dette, har moderne kardiologer stor oppmerksomhet, ikke engang til tidlig diagnose av tromboseformasjoner i mennesker, men til forebygging gjennom behandling med spesialiserte medisiner.
Navnet på disse legemidlene - antikoagulantia. I et nøtteskall er handlingsretningen slik at de en gang i menneskekroppen opptrer på blodproppsfaktorene, og derved reduserer risikoen betydelig.
I dagens artikkel vil vi snakke om et av antistoffens varianter, nemlig om lavmolekylære hepariner. Essensen, klassifiseringen og egenskapene ved bruk av disse legemidlene er beskrevet i detalj nedenfor.
Få ord om virkningen av hepariner med lav molekylvekt
Hepariner med lav molekylvekt - legemidler som har antitrombotiske egenskaper
Sannsynligvis har absolutt noen hørt om et slikt fenomen som blodpropp. Normalt forekommer det i skader hos mennesker for å nøytralisere blødning. I noen patologier eller utilstrekkelig tone i kardiovaskulærsystemet øker blodkoagulasjonen imidlertid betydelig, og det som er mest forferdelig forekommer inne i vaskulære strukturer, og blokkerer dermed lumenene.
Naturen til dette fenomenet er redusert til at blodceller - blodplater som er ansvarlige for dannelsen av blodpropper i koagulasjonsprosessen, begynner å interagere med visse typer proteiner - koaguleringsfaktorer. Som et resultat provoserer samspillet mellom to forbindelser i blodplasma dannelsen av fibrin, som omslutter blodplascellen. Denne symbiosen er årsaken til blokkering av blodårene, noe som fører til dårlig permeabilitet og tilsvarende komplikasjoner. For å nøytralisere en slik sammenfatning av omstendigheter, brukes antikoagulanter som blokkerer reaksjonene som tidligere ble diskutert gjennom tvungen blodtynning.
Lavmolekylære (fraksjonelle) hepariner er en av typene antikoagulantia.
Disse stoffene tilhører den første gruppen av antikoagulerende stoffer og brukes ofte i moderne kardiologi for å forebygge eller behandle trombosepatologier direkte. Hepariner med lav molekylvekt oppnås, hovedsakelig på grunn av en prosess med komplekse kjemiske reaksjoner basert på en forandring i den opprinnelige strukturen av naturlige hepariner (for eksempel griser som er tilstede i tarmepitelet). Resultatet av kjemisk modernisering er en reduksjon på 30-35 prosent i antikoagulantmolekyler, noe som gir dem en masse i området 4000-6000 dalton.
Med utgangspunkt i den farmakologiske virkningen av hepariner, tillater de ovennevnte manipulasjonene oss å gi dem to hovedegenskaper:
- antikoagulant (hemmer eller fryser helt fibrinformasjonen i det humane kardiovaskulære systemet);
- antitrombotisk (minimerer risikoen for blodpropp i karene).
Det skal bemerkes at for å oppnå en reell effekt av lavmolekylær hepariner, er det kun mulig med subkutan eller intravenøs administrering. Tabletter og andre former for denne klassen medikamenter blir ikke brukt på grunn av null effekt.
Indikasjoner for bruk av narkotika
Oftest er medisiner foreskrevet for akutt dyp venetrombose.
Ovennevnte farmakologiske egenskaper av hepariner med lav molekylvekt bestemmer deres hovedfokusering - behandling eller forebygging av trombosepatologier.
Hvis vi vurderer indikasjonene på bruk av antikoagulantia i større grad, bør vi markere:
- profylaktisk tromboembolisme etter passende operasjoner
- profylaktisk behandling av trombose hos personer med en predisponering til slike
- profylaktisk behandling av pasienter som gjennomgår operasjon på det kardiovaskulære systemet av en hvilken som helst formasjon
- behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt av enkelte typer
- behandling av akutt dyp venetrombose
- behandling av lungeemboli
- behandling av alvorlig trombose
- hemodialyse og hemofiltrering
På grunnlag av lavmolekylære hepariner er det opprettet en betydelig mengde medisiner. I alle fall er alle designet for å kvitte seg med trombosepatologier eller risikoen for deres utvikling.
Ikke glem at utnevnelsen av antikoagulantia - legens privilegium, så selvbehandling i denne forbindelse er bedre å ikke gjøre. I det minste tar hensyn til kontraindikasjoner til bruk av hepariner med lav molekylvekt og et antall bivirkninger fra slike.
Klassifisering av antikoagulantia
Klassifiseringen av medikamenter er basert på metodene for å oppnå saltholdige forbindelser.
For en endelig forståelse av arten av hepariner som behandles i dag, ville det ikke være overflødig å være oppmerksom på den generelle klassifikasjonen av antikoagulantia.
I moderne kardiologi er disse stoffene delt inn i to store grupper:
- Direkte tiltak, som virker direkte på hovedfaktorene av blodpropper (trombin, hovedsakelig). Denne gruppen medikamenter innbefatter hepariner, deres derivater og lignende glykosaminoglykaner (for eksempel heparan og dermatan), som er indirekte trombininhibitorer. Dette betyr at de merkede stoffene kun kan ha en antitrombotisk effekt hvis det er visse stoffer i blodet (antitrombin III er spesielt viktig). Direkte anti-koagulanter inkluderer også direkte trombininhibitorer som virker på blodproppsfaktorer i alle fall. Disse inkluderer hirudin, dets analoger og en rekke oligopeptider.
- Indirekte effekter på indirekte faktorer av trombose og ikke alltid i stand til å eliminere risikoen for slike. De viktigste representanter for denne gruppen av rusmidler er monocoumariner, indandjoner og dicoumariner.
Oppsummering av vurdering av klassifisering av antikoagulantia, er det mulig å danne flere viktige bestemmelser om hepariner med lav molekylvekt som anses i dag. De viktigste av dem er:
- Avhengigheten av hepariner på nærvær av visse stoffer i blodet, de såkalte subfaktorene av trombusdannelse, i fravær av hvilken bruken av heparinpreparater er ineffektiv.
- Deres sterkere effekt sammenlignet med representanter for indirekte antikoagulantia.
- Behovet for obligatorisk konsultasjon med en kardiolog før man tar lavmolekylær heparin.
Kanskje denne vurderingen av farmakologiske egenskapene og den generelle arten av antikoagulanter vil bli fullført og fortsette til profilstudien av hepariner med lav molekylvekt.
Oversikt over de beste verktøyene
Hemapaksan refererer til direktevirkende antikoagulerende legemidler.
Som nevnt tidligere er lavmolekylære heparin-antikoagulantia veldig, veldig mye i produksjon. Siden handlingsretningen til dem alle er helt identisk, er det ekstremt viktig å velge det mest effektive middelet for terapi.
Etter en rekke konsultasjoner med profesjonelle kardiologer valgte vår ressurs 10 beste lavmolekylære hepariner.
Disse inkluderer følgende stoffer:
- Nadroparin kalsium.
- Gemapaksan.
- Fragmin.
- Fraxiparine.
- Klivarin.
- Eniksum.
- Dalteparin.
- Flenoks.
- Novoparin.
- Clexane.
I forhold til hvert av de betraktede virkemidlene skiller kardiologene dem:
- ganske lang antitrombotisk effekt
- signifikant inhibering av trombindannelse
- mulighet for opptak for forebyggende formål
- antikoagulerende effekter
- akseptabel pris
Ikke glem at før du tar medisiner, er det ekstremt viktig å konsultere en lege og en detaljert studie av instruksjonene som er vedlagt den. Ellers er risikoen for å organisere terapi som er ineffektiv eller farlig for helse, ganske høy.
Kontraindikasjoner og mulige bivirkninger
For brudd på blodpropper er kontraindisert!
Ved organisering av behandling med antikoagulantia av en hvilken som helst formasjon, er det ekstremt viktig å utelukke tilstedeværelse av kontraindikasjoner til bruk i en bestemt pasient. Forresten, det er mange forbud mot å ta disse stoffene.
I tilfelle av lavmolekylære hepariner bør følgende fremheves:
- allergiske manifestasjoner til slike;
- blodkoagulasjonsforstyrrelser
- hemorragisk slag
- encephalomalacia
- alvorlige CNS-skader
- tidligere øyeoperasjon
- retinopati i diabetes
- akutte gastrointestinale sår
- tendens eller høy risiko for blødning i mage-tarmkanalen og lungene (for eksempel med magesmerter eller aktiv tuberkulose)
- alvorlig nyresykdom
- arteriell hypertensjon
- bakteriell endokarditt
- første trimester graviditet
For spesielle formål og med høy grad av forsiktighet, brukes hepariner med lav molekylvekt for:
- høy risiko for blødning både åpen og intern
- ulcerative lesjoner i mage-tarmkanalen i ikke-akutt form
- sirkulasjonsforstyrrelser i hjernen
- iskemi av enhver form
- Nylige operasjoner i noen del av kroppen
- mindre lever, nyre, bukspyttkjertel og problemer med sentralnervesystemet
- diabetes
- pasientens alder fra 60 år
Lær mer om antikoagulantia finnes i videoen:
Ignorerer kontraindikasjoner eller feil organisert behandling med antikoagulantia, bør du forberede på forekomst av bivirkninger. Ulike mennesker har forskjellige manifestasjoner og kan ha karakter:
- aktivering av blødning og deres ukontrollerte kurs
- allergisk reaksjon
- skallethet
- hudnekrose
- immunopatogenese av forskjellige slag
Når de første "bivirkningene" dukker opp, bør du umiddelbart avvise antikoagulant terapi og besøke en lege for å se på den videre vektoren av handlinger. Ved aktivering av blødning i det hele tatt - må pasienten straks sykehusinnlegges.
Fordeler og ulemper med antikoagulant terapi
Hepariner med lav molekylvekt i form av tabletter er ikke laget!
På slutten av dagens artikkel vil vi fokusere på fordelene og ulempene ved antikoagulant terapi med lavmolekylære hepariner.
La oss starte med fordelene med disse stoffene, som uttrykkes i deres:
- høy ytelse
- relativ enkel mottakelse
- lav frekvens av bruk (ikke mer enn en gang om dagen)
- sjeldne provokasjons bivirkninger
- praktisk overvåkning av effektiviteten av organisert terapi
Når det gjelder manglene, bør de inkludere:
- Behovet for injeksjon av legemidlet, som ikke er akseptabelt for hver pasient
- Tilstedeværelsen av et betydelig antall kontraindikasjoner
- manglende evne til å organisere høy kvalitet og sikker selvbehandling
På dette, kanskje, skal vi fullføre gjennomgangen av hepariner med lav molekylvekt. Vi håper at presentert materiale var nyttig for deg og ga svar på dine spørsmål. Jeg ønsker deg helse og vellykket behandling av alle sykdommer i kroppen!
Lagt merke til en feil? Velg den og trykk Ctrl + Enter for å fortelle oss.
Low Molecular Heparins (NMG)
antikoagulant hirudin blodaktivator
Resultatene av kliniske studier indikerer effekten av heparin ved akutt myokardinfarkt, ustabil angina, trombose av dype vener i underekstremiteter og noen andre forhold. Imidlertid krever umuligheten av å forutsi alvorlighetsgraden av antikoagulerende effekten med nøyaktighet regelmessige og hyppige laboratorietester for å bestemme blodproppstidspunktet eller aktivert partiell tromboplastintid. I tillegg har heparin bivirkninger, spesielt det kan forårsake osteoporose, trombocytopeni, og fremmer også blodplateaggregering. I denne forbindelse er hepariner med lav molekylvekt (LMWH), isolert fra ufraksjonert heparin, blitt utviklet.
Fra et kjemisk synspunkt er heparin en blanding av polymerer som består av rester av sakkarider, hvis molekylvekt varierer fra 5000 til 30 000 D. Molekylene av en slik polymer binder til plasmaantitrombin - en bestemt pentasakkaridsekvens.
Fig.1. Strukturell og funksjonell pentasakkaridsekvens av hepariner.
Når heparin interagerer med antitrombin, øker aktiviteten til sistnevnte dramatisk. Dette skaper forutsetningene for å undertrykke kaskaden av blodkoagulasjonsreaksjoner, på grunn av hvilken antikoagulerende effekt av heparin er realisert. Det skal bemerkes at "unfractionated" heparin inneholder polymerer med forskjellige kjedelengder. Små størrelse heparinmolekyler øker antikoagulerende effekten ved å undertrykke aktiviteten av faktor Xa, men de er ikke i stand til å forsterke effekten av antitrombin, rettet mot å hemme koagulasjonsfaktoren Pa. Samtidig øker langkjedede hepariner virkningen av antitrombin i forhold til faktor Pa. Hepariner, som aktiverer antitrombin, utgjør den tredje delen av de som utgjør unfractionert heparin.
Således, fra et kjemisk synspunkt, er LMWHer en heterogen blanding av sulfaterte glykosaminoglykaner. Legemidler basert på LMWH har flere fordeler over unfractionated heparin. Når man bruker dem, kan den doseavhengige antikoagulerende effekten forutsies med større nøyaktighet, de er preget av økt biotilgjengelighet etter subkutan administrering, en lengre halveringstid, lav forekomst av trombocytopeni, i tillegg er det ikke nødvendig å regelmessig bestemme koaguleringstiden for blodet eller aktivert partiell tromboplastintid.
Fig. 2. Egenskaper av antikoagulerende virkningen av "unfractionated" heparin (UFH) og dets lavmolekylære derivater (LMWH)
Fraxiparine ®
Aktiv ingrediens:
Innholdet
Farmakologisk gruppe
Nosologisk klassifisering (ICD-10)
3D-bilder
Sammensetning og utgivelsesform
i en blister 2 disponible sprøyter på 0,3 ml; i en kartong med 1 eller 5 blister.
i en blister, 2 engangssprøyter på 0,4 ml; i en kartong med 1 eller 5 blister.
i en blister, 2 engangssprøyter på 0,6 ml; i en kartong med 1 eller 5 blister.
i en blister, 2 engangssprøyter på 0,6 ml; i en kartong med 1 eller 5 blister.
i blisteren 2 disponible sprøyter på 1 ml; i en kartong med 1 eller 5 blister.
Beskrivelse av doseringsform
Gjennomsiktig, lett opaliserende, fargeløs eller lysegul løsning.
funksjonen
Lavmolekylær heparin (LMWH).
Farmakologisk aktivitet
farmakodynamikk
Kalsium nadroparin er preget av en høyere anti-Xa faktor sammenlignet med anti-IIa faktor eller antitrombotisk aktivitet. Forholdet mellom de to aktivitetene for nadroparin er 2,5-4.
I profylaktiske doser forårsaker nadroparin ikke en markert reduksjon i aktivert partiell trombintid (APTT).
I løpet av behandlingen i løpet av maksimal aktivitet kan APTT utvides til en verdi 1,4 ganger høyere enn standarden. En slik forlengelse reflekterer den gjenværende antitrombotiske effekten av nadroparinkalsium.
farmakokinetikk
Farmakokinetiske egenskaper bestemmes basert på endringer i anti-Xa-faktorplasmaaktivitet. Etter s / c injeksjon absorberes nesten 100% av legemidlet raskt. Cmax i plasma oppnås mellom 3 og 4 timer, hvis nadroparinkalsium brukes i modusen 2 injeksjoner per dag. Ved bruk av nadroparin kalsium i modus 1 injeksjon per dag Cmax oppnådd mellom 4 og 6 timer etter administrering. Metabolisme oppstår hovedsakelig i leveren (desulfering, depolymerisering). Etter s / c injeksjon T1/2 Anti-Xa-faktoraktiviteten av hepariner med lav molekylvekt er høyere enn i tilfelle ufraksjonerte hepariner og er 3-4 timer.
Når det gjelder anti-IIa-faktoraktiviteten, forsvinner den fra plasma raskere enn anti-Xa-faktoraktiviteten ved bruk av lavmolekylære hepariner.
Ekskresjon skjer hovedsakelig av nyrene, i sin opprinnelige eller mindre endrede form.
Hos eldre pasienter, siden nyrefunksjonen er fysiologisk redusert, reduseres elimineringen. Dette påvirker ikke dosen og administrasjonsmåten av legemidlet med profylaktisk formål så lenge nervefunksjonen til disse pasientene forblir innenfor akseptable grenser, dvs. litt forstyrret.
Før igangsetting av behandling av LMWH, bør nyrefunksjonen hos en eldre pasient over 75 år evalueres systematisk ved bruk av Cockroft-formelen.
Mild til moderat nyresvikt (Cl> 30 ml / min): I noen tilfeller kan det være nyttig å overvåke nivået av anti-Xa-faktoraktivitet i blodet for å utelukke muligheten for overdosering i løpet av bruk av stoffet.
Hemodialyse: heparin med lav molekylvekt injiseres i dialysesløyfens arterielle linje i tilstrekkelig høye doser for å forhindre at blodet stammer i løkken. I prinsippet endres de farmakokinetiske parametrene, med unntak av overdosering, når stoffets gjennomføring i systemisk sirkulasjon kan føre til en økning i anti-Xa-faktoraktivitet assosiert med sluttfasen av nyresvikt.
Indikasjoner stoff Fraxiparin
Forebygging av trombose under kirurgiske inngrep, blodkoagulasjon i ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse eller hemofiltrering, tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med høy risiko for trombose (med akutt respiratorisk og / eller hjertesvikt i intensivavdelingen).
Behandling av tromboembolisme, ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-bølge.
Kontra
Overfølsomhet (inkludert trombocytopeni) til Fraxiparin eller annen LMWH og / eller heparin i historien; tegn på blødning eller økt blødningsrisiko assosiert med nedsatt hemostase, med unntak av syndromet av DIC, ikke forårsaket av heparin; organisk skade på organer med tendens til blødning (for eksempel akutt magesår eller duodenalt sår); skade eller operasjon på sentralnervesystemet septisk endokarditt.
Bruk under graviditet og amming
Eksperimenter på dyr viste ikke den teratogene effekten av nadroparinkalsium, men i første trimester av graviditet er det foretrukket å unngå å foreskrive Fraxiparin både i en profylaktisk dose og i form av et behandlingsforløp.
Under graviditet II og III kan Fraxiparin kun brukes i henhold til anbefalingene fra legen for å forebygge venøs trombose (når man sammenligner fordelene med moren med faren for fosteret). Kursbehandling i denne perioden er ikke brukt.
Hvis det er spørsmål om bruk av epiduralbedøvelse, anbefales det, så langt som mulig, å suspendere profylaktisk behandling med heparin, minst 12 timer før anestesi.
Siden absorpsjon av stoffet i mage-tarmkanalen hos nyfødte i prinsippet er usannsynlig, er behandling med Fraxiparin til ammende mødre ikke kontraindisert.
Bivirkninger
Den hyppigste bivirkningen er dannelsen av et subkutant hematom på injeksjonsstedet. I noen tilfeller er det utseendet av tette knuter som ikke betyr innkapslingen av heparin, som forsvinner etter noen dager.
Store doser fraxiparin kan provosere blødning av forskjellige steder og mild trombocytopeni (type I), som vanligvis forsvinner under ytterligere behandling. Kanskje en midlertidig moderat økning i leverenzymer (ALT, AST).
Hudnekrose og allergiske reaksjoner er sjeldne. Flere tilfeller av anafylaktiske reaksjoner og immun trombocytopeni (type II) er rapportert, kombinert med arteriell og / eller venøs trombose eller tromboembolisme.
interaksjon
Utviklingen av hyperkalemi kan avhenge av samtidig tilstedeværelse av flere risikofaktorer. Legemidler som forårsaker hyperkalemi: kaliumsalter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorblokkere, NSAID, heparin (lavmolekylær eller ufraksjonert), cyklosporin og takrolimus, trimetoprim. Risikoen for hyperkalemi øker med en kombinasjon av ovennevnte midler med Fraxiparin.
Den kombinerte bruken av Fraxiparin med legemidler som påvirker hemostase, som acetylsalisylsyre, NSAID, vitamin K antagonister, fibrinolytika og dextran, fører til en gjensidig forbedring av effekten.
I tillegg bør det tas hensyn til at inhibitorer av blodplateaggregering (unntatt acetylsalisylsyre som smertestillende og antipyretiske legemidler, det vil si i en dose på over 500 mg): NPVS, abtsiksimab, acetylsalisylsyre i antiaggregante doser (50-300 mg) ved kardiologiske og nevrologiske indikasjoner, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, ticlopidin, tirofiban øker risikoen for blødning.
Dosering og administrasjon
P / C (unntatt for bruk i prosessen med hemodialyse).
Dette skjemaet er beregnet for voksne.
Du kan ikke komme inn i / m!
1 ml Fraciparin er ekvivalent med ca. 9 500 IE av anti-Xa-faktoraktivitet av nadroparin.
Teknikk n / a introduksjon
Det er foretrukket å administrere til pasienten i en utsatt stilling, i det subkutane vev av det anterolaterale eller posterolaterale abdominalt belte, alternativt på høyre og venstre side.
Nålen skal settes vinkelrett (og ikke i vinkel) inn i den klemte hudfolden, holdt mellom tommel og pekefinger til slutten av injeksjonen av løsningen. Graderte sprøyter er utformet for å justere dosen avhengig av pasientens kroppsvekt.
Forebygging av tromboemboli i kirurgi
Disse anbefalingene gjelder kirurgiske prosedyrer utført under generell anestesi.
Frekvens i bruk. 1 injeksjon per dag.
Dosen påført. Dosen skyldes det individuelle nivået av risiko, avhengig av pasientens kroppsvekt og type operasjon.
Situasjoner med moderat trombogisk risiko. Ved kirurgisk operasjon som representerer en moderat trombogisk risiko, så vel som hos pasienter uten økt tromboembolisk risiko, oppnås effektiv forebygging av tromboembolisk sykdom ved å administrere en dose på 2850 IE anti-Xa faktoraktivitet per dag (0,3 ml).
Den første injeksjonen må administreres 2 timer før kirurgi.
Trombogene risikosituasjoner. Operasjoner på hofte og kne: doseringen av nadroparin avhenger av pasientens kroppsvekt. Angi en gang daglig: 38 IE av anti-Xa faktoraktivitet / kg før kirurgi, dvs. 12 timer før prosedyren, etter operasjonen, dvs. starter fra 12 timer etter avslutning av prosedyren, deretter daglig, til den tredje dagen etter operasjonen, inkludert; 57 IE anti-Xa faktoraktivitet / kg, startende fra den fjerde dagen etter operasjonen.
Doser som brukes hos pasienter, avhengig av kroppsvekt, er som følger:
overdose
Utilsiktet overdose med s / til innføring av store doser av hepariner med lav molekylvekt kan føre til blødning.
Ved inntak - til og med en massedose - av heparin med lav molekylvekt (hittil ikke nevnt), bør det ikke forventes alvorlige konsekvenser, gitt svært lav absorpsjon av legemidlet.
Behandling: med liten blødning - forsink neste dose.
I noen tilfeller kan det påvises bruk av protaminsulfat, gitt følgende: Effektiviteten er mye lavere enn det som er beskrevet i forbindelse med en overdose ufraksjonert heparin; Fordel / risikoforholdet mellom protaminsulfat må vurderes nøye på grunn av bivirkningene (spesielt anafylaktisk sjokk).
Hvis det er bestemt å anvende en slik behandling, utføres nøytralisering ved langsom iv-administrasjon av protaminsulfat.
Den effektive dosen av protaminsulfat avhenger: På administrert dose heparin (100 antiheparin-enheter av protaminsulfat kan brukes til å nøytralisere aktiviteten av 100 IE av anti-Xa-faktoraktivitet av LMWH); tiden som er gått etter administrering av heparin, med mulig reduksjon av dosen av motgift.
Imidlertid er det umulig å nøytralisere anti-Xa-faktoraktiviteten.
Videre kan kinetikken for absorpsjon av heparin med lav molekylvekt gjøre denne nøytraliseringen midlertidig og kreve fragmentering av den fullberegnede dose protaminsulfat i flere injeksjoner (2-4) fordelt over en dag.
Spesielle instruksjoner
Til tross for at konsentrasjonen av forskjellige legemidler av hepariner med lav molekylvekt uttrykkes i internasjonale enheter av anti-Xa-faktoraktivitet, er deres effektivitet ikke begrenset til anti-Xa-faktoraktivitet. Bytte doseringsregimet av en LMWH med en annen er farlig og uakseptabel siden Hvert regime ble testet ved spesielle kliniske studier. Derfor er det nødvendig med spesiell forsiktighet og overholdelse av spesifikke instruksjoner for bruk for hvert legemiddel.
Fare for blødning. Følg de anbefalte terapeutiske regimene (dosering og varighet av behandlingen). I motsatt tilfelle kan blødning forekomme, særlig hos pasienter i fare (eldre, pasienter som lider av nyresvikt osv.).
Alvorlig blødning ble observert: hos eldre pasienter, spesielt i forbindelse med svekkelse av nyrefunksjonen med alder; med nyresvikt hos pasienter med en kroppsvekt mindre enn 40 kg; hvis behandlingsvarigheten overskrider anbefalt (10 dager); ved manglende overholdelse av anbefalte behandlingsbetingelser (spesielt varighet og innstilling av dose basert på kroppsvekt for bruk i kurs); når kombinert med legemidler som øker risikoen for blødning.
Under alle omstendigheter er det nødvendig med spesiell kontroll hos eldre pasienter og pasienter som lider av nyresvikt, samt med varighet av bruk av legemidlet over 10 dager. I noen tilfeller kan det være nyttig å måle anti-Xa-faktoraktivitet for å oppdage akkumulering av medikamentet.
Fare for heparininducert trombocytopeni (HIT). Hvis en pasient som mottar behandling for LMWH (i kurs eller profylaktiske doser) har notert: Negativ dynamikk av trombose, som pasienten behandles, flebitt, lungeemboli, akutt iskemi av nedre ekstremiteter, hjerteinfarkt eller hjerneslag, bør betraktes som manifestasjon av heparininducert trombocytopeni (HIT), og utfør umiddelbart en analyse av antall blodplater.
Bruk til barn. På grunn av mangel på data, anbefales det ikke å bruke LMWH hos barn.
Nyrefunksjon Før behandling med LMWH, det er nødvendig å overvåke nyrefunksjon, spesielt hos eldre pasienter over 75 år. Kreatininclearance beregnes ved bruk av Cockroft-formelen og basert på pasientens faktiske kroppsvekt: hos menn, kreatinin Cl = (140 år) × kroppsvekt / (0,814 × serumkreatinin), uttrykker alder i år, kroppsvekt i kg og serumkreatinin i μmol / l (dersom kreatinin uttrykkes i mg / ml, multiplisert med 8,8).
For kvinner komplementeres denne formelen ved å multiplisere resultatet med 0,85.
Påvisning av alvorlig nyresvikt (Cl kreatinin ca. 30 ml / min) utgjør en kontraindikasjon for bruk av LMWH i kursformen (se "Kontraindikasjoner").
Blodplate teller kontroll
På grunn av faren for å utvikle HIT, er det nødvendig å kontrollere antall blodplater, uavhengig av indikasjonen for bruk og den foreskrevne dosen. Tallet for antall blodplater utføres før behandlingsstart eller senest i løpet av de første dagene etter behandlingsstart, og deretter 2 ganger i uken i løpet av hele behandlingen.
Diagnosen HIT bør antas hvis antall blodplater er 3 og / eller det er en reduksjon i antall blodplater med 30-50% i forhold til forrige analyse. Det utvikler seg hovedsakelig mellom 5 og 21 dager etter behandling med heparin (med en maksimal frekvens på ca. 10 dager).
Det kan imidlertid manifestere seg mye tidligere i nærvær av en pasient med en historie med trombocytopeni assosiert med behandling med heparin, i svært sjeldne tilfeller og etter 21 dager. Samlingen av slik anamnese bør gjennomføres systematisk under intervjuet med pasienten før behandlingsstart. I tillegg kan risikoen for HIT ved gjentatt administrasjon av heparin vedvare i flere år eller til og med på ubestemt tid (se "Kontraindikasjoner").
I alle fall er forekomsten av GIT en nødsituasjon og krever samråd med en spesialist. Enhver signifikant reduksjon i antall blodplater (30-50% av startverdien) bør betraktes som et alarmsignal selv før de når kritiske verdier. I tilfelle av en dråpe i antall blodplater, må du: umiddelbart sjekke antall blodplater.
Opphev administrasjonen av heparin, dersom dråpet er bekreftet eller detektert ved denne kontrollen, i fravær av andre åpenbare grunner.
Samle en blodprøve i et citratrør for en in vitro trombocytaggregasjonsstudie og immunoassay. Imidlertid er det i slike situasjoner ikke avhengig av resultatene av disse analysene, da disse analysene bare utføres av noen spesialiserte laboratorier, og i beste fall kan resultatene kun oppnås etter noen få timer. Til tross for dette, bør tester utføres for å etablere en nøyaktig diagnose av komplikasjoner, fordi Med fortsatt behandling med heparin er risikoen for trombose svært høy.
Å gjennomføre forebygging og behandling av trombotiske komplikasjoner av HIT.
Hvis komplikasjonen manifesterer seg, er det nødvendig å fortsette antikoagulant behandling, heparin bør erstattes av en annen klasse antitrombotiske legemidler: natriumdaparoid eller hirudin, foreskrevet i profylaktiske eller terapeutiske doser, avhengig av situasjonen.
Erstatning for vitamin K-antagonister kan utføres bare etter normalisering av antall blodplater, på grunn av risikoen for økt trombotisk effekt.
Erstatter heparin med en K-vitaminantagonist. I dette tilfellet bør klinisk og laboratorieovervåking styrkes for å overvåke effekten av vitamin K-antagonisten.
Siden full effekt av vitamin K-antagonisten ikke vises umiddelbart, bør heparin fortsatt administreres i en ekvivalent dose, så lenge det er nødvendig for å oppnå det nødvendige INR-nivået i to påfølgende tester.
Kontroller anti-Xa-faktoraktivitet. Siden de fleste kliniske studier som viste effekten av LMWH, ble utført i doser etablert med hensyn til pasientens kroppsvekt og uten spesiell laboratoriekontroll, er verdien av denne typen kontroll for evaluering av LMWHs effektivitet ikke fastslått. Imidlertid kan laboratorieovervåkning ved å bestemme anti-Xa-faktoraktiviteten være nyttig for risikoen for blødning i visse kliniske situasjoner, ofte forbundet med overdoseringsrisiko.
Disse situasjonene kan angi indikasjoner på kursbruk av LMWH i forbindelse med dosene som brukes, ved svak og moderat nyresvikt (Cl beregnet ved bruk av Cockroft-formelen, 30-60 ml / min): I motsetning til unfractionert standard heparin er LMWH hovedsakelig avledet nyrer og nedsatt nyrefunksjon kan føre til relativ overdose. For alvorlig nyresvikt er det en kontraindikasjon for bruk av LMWH i valutakursregimet (se "Kontraindikasjoner"); med ekstrem kroppsvekt (redusert kroppsvekt eller til og med utmattelse, fedme); med uforklarlig blødning.
Imidlertid anbefales ikke laboratoriekontroll ved bruk av profylaktiske doser hvis behandlingen av LMWH tilsvarer anbefalingene (spesielt i forhold til varigheten) og under hemodialyse.
For å identifisere mulig kumulasjon etter reinjeksjon anbefales det å ta blod fra en pasient når det er mulig med maksimal aktivitet av legemidlet (i henhold til tilgjengelige data), dvs.
ca 4 timer etter den tredje injeksjonen, dersom stoffet brukes i form av to injeksjoner pr. dag eller ca. 4 timer etter den andre injeksjonen, dersom stoffet brukes i form av en injeksjon per injeksjon per dag.
Ombestemmelse av anti-Xa faktoraktivitet for å måle serum heparin nivåer - hver 2 eller 3 dager - bør vurderes i hvert enkelt tilfelle, avhengig av resultatene fra den forrige analysen, endring av LMWH doseringen om nødvendig.
For hver LMWH og for hvert terapeutisk regime er den genererte anti-Xa-faktoraktiviteten forskjellig.
I henhold til indikasjonene og i henhold til tilgjengelige data, ble gjennomsnittlig anti-Xa faktoraktivitet (± standardavvik) observert i fjerde time etter administrering av nadroparin i dosen:
83 IE / kg i form av to injeksjoner per dag var 1,01 ± 0,18 IE
168 IE / kg som en enkelt injeksjon per dag, var 1,34 ± 0,15 IE
Middelverdien ble observert under kliniske studier for å bestemme anti-Xa faktoraktivitet, utført ved hjelp av kromogen (amidolytisk) metoden.
Aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Noen LMWH forlenger APTT moderat. (Ingen klinisk relevans).
Spinal / epidural anestesi ved profylaktisk bruk av LMWH. Ved bruk av LMWH, så vel som andre antikoagulanter, under spinal eller epidural anestesi, har det vært sjeldne tilfeller av intraspinal hematom som fører til langvarig eller vedvarende lammelse.
Risikoen for intraspinal hematom ser ut til å være høyere med et epiduralt kateter enn med spinalbedøvelse.
Risikoen for denne sjeldne komplikasjonen kan øke ved langvarig bruk av et epiduralt kateter etter kirurgi.
Hvis preoperativ behandling av LMWH er nødvendig (langvarig immobilisering, traumer) og fordelene ved spinalbedøvelse nøye evalueres, kan denne teknikken brukes på en pasient som mottok en LMHH-injeksjon før kirurgi, hvis det er en periode på minst 12 timer mellom heparininjeksjon og spinalbedøvelsesinjeksjon På grunn av risikoen for intraspinal hematom, er nøye nevrologisk overvåking nødvendig.
I nesten alle tilfeller kan den profylaktiske behandlingen av LMWH startes innen 6-8 timer etter anestesi eller fjerning av et kateter, med nevrologisk overvåkning.
Spesiell forsiktighet kreves ved kombinasjon med andre legemidler som påvirker hemostase (nemlig NSAID, acetylsalisylsyre).
Påvirker ikke evnen til å kjøre og arbeide på maskinene.
Bruk av nålbeskyttelsessystem: Etter injeksjonen, bruk sikkerhetssystemet for Fraxiparin-sprøyten. Hold den brukte sprøyten i en hånd over beskyttelseshuset, med den andre hånden, trekk holderen for å løsne låsen og skyv dekselet for å beskytte nålen til den klikker. Den brukte nålen er fullt beskyttet.
produsenten
Sanofi Winthrop Industry, Frankrike.
Lagringsbetingelser for stoffet Fraxiparin
Oppbevares utilgjengelig for barn.
Lavmolekylære hepariner ved behandling av kritiske forhold
I.Ye.Nikitsky, SVObolensky (Institutt for anestesiologi og gjenopplivning, MAPO, St. Petersburg)
På 70-tallet ble det funnet at ved å endre de fysisk-kjemiske egenskapene til vanlig heparin, er det mulig å forbedre spektret av dets farmakologiske effekter betydelig, siden bare ca. 1/3 av heparinmolekylene bestemmer antikoagulerende aktivitet. I andre halvdel av 80-årene opprettet flere farmasøytiske firmaer ulike legemidler med lavmolekylære hepariner (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinaparin, certoparin, enoxaparin). For å oppnå lavmolekylære hepariner, anvendes metoder for kjemisk eller enzymatisk depolymerisering av konvensjonelt heparin. Kommersielle preparater av hepariner med lav molekylvekt har en molekylvekt på fra 4.000 til 6.500 dalton. Lavmolekylære hepariner (LMWHer) skiller seg fra normalt heparin ved deres lavere evne til å katalysere inaktivering av trombin (f. IIa) sammenlignet med inaktivering av faktor Xa. I normalt heparin er forholdet mellom aktivitet Xa og IIa 1: 1, i kommersielle preparater av LMWH, ligger dette forholdet fra 2: 1 til 4: 1. Natriumsalter av hepariner etter subkutan administrering forårsaker sjelden utviklingen av subkutane hematomer enn kalsiumsalter.
Den biologiske aktiviteten til hepariner avhenger av lengden av deres molekyler. Høymolekylære fraksjoner av heparin hemmer likevel aktiviteten til både trombin og F. Xa, fraksjoner med lav molekylvekt (molekylvekt mindre enn 5400 dalton) har kun anti-F. Xa-aktivitet.
Det er fastslått at den antitrombotiske effekten av AT-III avhenger av dets evne til å hemme aktiviteten til f. Xa, enn på dets evne til å hemme aktiviteten av trombin. Derfor bør antikoagulerende effekten av heparinfraksjoner med lav og høy molekylvekt teoretisk sett være den samme, dersom de likeledes katalyserer inaktivering av F. xa av antitrombin III. Lavmolekylære fraksjoner av heparin har høy antikoagulerende aktivitet, til tross for at de ikke øker APTT, som vanligvis brukes til å vurdere den biologiske aktiviteten til preparater av vanlig heparin. Imidlertid er bruken av LMWH assosiert med en lav, men statistisk signifikant økning i blødning.
Enoxaparin (Clexane, Lovenox) er en heparin med lav molekylvekt, utviklet av Rhone Poulenc Rorer Research and Implementation Department. Legemidlet fremstilles ved kontrollert depolymerisering av heparinbenzylester og inneholder korte mukopolysakkaridkjeder med en gjennomsnittlig molekylvekt på 4500 dalton. Enoxaparin ble utformet for å maksimere antitrombotisk effekt, slik at risikoen for blødning minimeres. Enoxaparin er dobbelt så effektiv som heparin og tre ganger så effektiv som Dextran 70, mens senking av frekvensen av dyp venetrombose i nedre lemmer i tilfeller av økt risiko har høy affinitet for AT-III og har en dobbelt virkningsmekanisme på blodkoagulasjonskaskaden. I tillegg til heparin enoksaparin hemmer trombin, men det virker også på protrombinase (f. Xa, f. V, kalsium og fosfolipid). Enoxaparin påvirker ikke signifikant den funksjonelle aktiviteten til blodplater, som er av klinisk betydning siden Interaksjoner mellom heparin og blodplater antas å bidra til bivirkningene forbundet med blødning og trombose. Det er en antagelse at den antitrombotiske aktiviteten til hepariner er assosiert med inhibering av f. Xa, og hemorragisk aktivitet skyldes effekten på f.IIa.
Enoxaparin består av en blanding av små mukopolysakkaridfragmenter og har en molekylvekt på 45.000 dalton.
Produksjonsprosessen og kilden til heparin spiller en rolle i egenskapene til LMWH, noe som påvirker sikkerheten av heparinderivater (for eksempel heparin fra en oks forårsaker trombocytopeni oftere). Enoksaparin er oppnådd fra grisintestinal heparin-slimhinne. Det er utviklet i form av natriumsalt, fordi adsorpsjonen i denne formelen er den høyeste etter subkutan injeksjon, forskjellene i individuell følsomhet er lavest. Enoxaparin inneholder 31,2% korte kjeder med molekylvekt mindre enn 2500 dalton.
Biologiske egenskaper av enoksaparin
Enoksaparin har aktivitet som ligner på heparin ved å hemme f.Xa, men aktiviteten hemmer f.IIa reduseres. Enoksaparin hemmer protrombinaskomplekset, blokkerer dannelsen av trombin og hemmer direkte trombin. Enoksaparin har nesten ingen signifikant effekt på blodplatefunksjon, binder svakere til endotelceller, noe som fører til en reduksjon i hemoragisk virkning og forbedrer biotilgjengeligheten sammenlignet med heparin.
Det ble vist at 1 mg enoksaparin har samme anti-Xa-aktivitet som 0,67 mg ufraksjonert (NG). Etter subkutan injeksjon av enoksaparin er nesten all anti-Xa-aktivitet tilgjengelig for pasienten, mens bare 1/3 av anti-Xa-aktiviteten er effektiv ved subkutan injeksjon av NG. Anti-IIa-aktivitet på 1 mg enoksaparin er lik aktiviteten til 0,16 mg NG. Denne effekten av enoksaparin på trombin er assosiert med en svakere effekt på aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Antikoagulerende aktivitet på 1 mg enoksaparin er omtrentlig ekvivalent med virkningen av 0,107 mg NG når den virker langs den interne koagulasjonsveien.
Når koagulasjonsprosessen utløses langs den ytre banen, er heparinens hovedvirkning forbundet med å blokkere den katalytiske aktiviteten til trombin. Enoxaparin hemmer ikke bare trombinaktiviteten, men forhindrer også dannelsen av nye trombinmolekyler. Korte kjeder av enoksaparin påvirker ikke trombinet direkte, men hemmer bare protrombinaskomplekset.
Den internasjonale standarden for enoksaparin som brukes til å bestemme den biologiske aktiviteten under produksjon er som følger:
1 mg enoksaparin inneholder 100ME inhibitor f.Xa, 27ME inhibitor f. IIa, 32ME koagulasjonsinhibitor.
Det ble funnet at NG induserer blodplateaggregasjon ved konsentrasjoner fra 0,25 til 100 μg / ml, og enoksaparin forårsaker ikke blodplateaggregasjon i konsentrasjoner under 2,5 μg / ml, noe som resulterer i lavere trombocytopeni, noe som fører til trombose og blødning.
NG i konsentrasjoner som nesten helt hemmer dannelsen av trombin i blodplasmafattig plasma, forårsaker bare en forsinkelse i dannelsen av trombin i blodplaterikt plasma, uten å ha merkbar effekt på mengden dannet trombin. Dette kan forklares ved frigjøring av blodplatefaktor 4 (TF4) fra aktiverte blodplater, som hemmer heparin. Enoxaparin forårsaker ikke bare en forsinkelse, men hemmer også dannelsen av trombin i blodplaterikt plasma, hvilket innebærer en lavere mottakelighet av enoksaparin til TF4. Enoxaparin korte kjeder binder til TF4 og nøytraliserer den. Langkjeder hemmer trombin. Enoxaparin hemmer protrombinaskomplekset (som inkluderer F. Xa), hemmer dannelsen av trombin, og direkte inaktiverer også trombin. Inhibering av protrombinaseaktivitet ved virkningen av enoksaparin er forskjellig fra anti-Xa-aktivitet, som bare består i effekten av forbindelsen på den isolerte faktor, og ikke på hele bildet in vivo (Hemker, 1987).
Enoxaparin svakere binder til humane endotelceller, hemmer dem svakere.
Det påvirker ikke blodplateaggregeringen forårsaket av ADP, adrenalin, kollagen og arakidonsyre (Walenga, 1985).
Tissue Factor Pathway Inhibitor (IPTP) er en koagulasjonsfaktor langs den eksterne banen som har blitt studert aktivt de siste fem årene. IPTP kan virke på veifaktorens vei i to faser. For det første binder og inaktiverer F. F. aa og binder og hemmer deretter TF-TF / F.VIIIa-komplekset med dannelsen av det kvaternære inhibitorkomplekset TF-F.VIIIa / IPTP-F.Xa. Enoxaparin, så vel som heparin, har vist seg å raskt fremkalle frigivelsen av IPTP etter intravenøs og subkutan administrering (Drugs, 1992).
Eksperimentell farmakologi av stoffet
I primater ble det funnet at anti-Xa-aktivitet i plasma er høyere og mer stabil etter subkutan injeksjon av 1 mg / kg enoksaparin sammenlignet med administrering av 1 mg / kg ufraksjonert heparin. Ved 12 og 24 timer etter injeksjonen detekteres anti-Xa-aktivitet i plasmaet, som ikke observeres ved administrering av heparin. I primater ble det vist at subkutan administrering av tre forskjellige doser enoksaparin (50, 100 og 200 IE anti-Xa / kg) fører til manifestasjon av doseavhengige anti-Xa og anti-IIa-aktiviteter; Imidlertid var anti-Xa-aktivitet høyere enn anti-IIa-aktivitet.
På kaniner ble det vist at intravenøse injeksjoner av samme doser av ufraksjonert heparin og enoksaparin fører til samme nivåer av anti-Xa plasmaaktivitet; Imidlertid induserte enoksaparin lavere anti-IIa aktivitet.
Når subkutant administrert til hunder 2,5 mg / kg, hadde enoksaparin den samme antitrombotiske effekten som subkutan administrering av 10 mg / kg heparin. Administrasjonen av 1 mg / kg enoksaparin i 24 timer ble ledsaget av en mer uttalt og langvarig antitrombotisk effekt enn den samme vektdosen heparin. Imidlertid, med intravenøs injeksjon i samme eksperimentelle modell, var ED50-verdien for enoksaparin høyere enn for heparin (45 μg / kg mot 30 μg / kg).
Den antitrombotiske aktiviteten til enoksaparin ble studert i forsøk på ekstrakorporeal sirkulasjon i sauer. Videre er enoksaparin og heparin like effektive for å forhindre koagulasjon i ekstrakorporeale forhold.
Encoxaparin Farmakokinetikk
Det er ingen enkel, direkte metode for å vurdere nivået av heparin eller enoksaparin i blodet. Farmakokinetikken til enoksaparin har blitt undersøkt for sin effekt på koagulasjonsfaktorer (f.Xa eller f.IIa) eller for generelle koagulasjonstester (APTT). Biotilgjengeligheten av enoksaparin er mer enn 90%, og vanlig heparin er 15-30%. Med subkutane injeksjoner av enoksaparin er halveringstiden 2-3 ganger høyere sammenlignet med samme dose heparin, og levetiden i blodet er lengre (Does et al., 1985).
Etter subkutan injeksjon av enoksaparin hos mennesker, er anti-Xa-aktivitet maksimal etter 3-4 timer, og aktivitetsstoppen er avhengig av dosen av legemidlet. Studien av individuelle variasjoner i kinetikken til enoksaparin viste høy stabilitet av biotilgjengeligheten av stoffet i fullstendig fravær av individuelle fluktuasjoner, mens biotilgjengeligheten av heparin er individuell og varierer betydelig. Enoksaparinfragmenter med anti-Xa-aktivitet passerer ikke gjennom beholderveggen.
Halveringstiden for anti-Xa-aktivitet av enoksaparin er 4 timer og er ikke doseavhengig. Halveringstiden for anti-Xa-aktivitet av heparin med iv-injeksjon er ca. 1 time og er doseavhengig. Halveringstiden for anti-IIa-aktivitet i enoksaparin er ca. 2 timer, noe som fører til en økning i anti-Xa / anti-IIa-forholdet over tid etter injeksjon.
In vivo og in vitro ble det vist at bindingen av heparin og dets fragmenter til det vaskulære endotelet nøytraliserer anti-Xa og anti-IIa aktiviteter. Jo høyere molekylvekten, jo høyere bindingen til det vaskulære endotelet.
Basert på studiet av effekten av enoksaparin ved nivået av protein C og vevsp plasminogenaktivator (TAP) for å bestemme den profibrinolytiske virkningen av LMWH, ble det funnet at i tilfelle av iv-administrasjon, påvirker stoffet ikke nivået av protein C, men det var en signifikant økning i TAP hos de pasientene som ble injisert doser høyere enn 7500 anti-Xa-enheter (ca. 60-80 mg enoksaparin). Aktiviteten til TAP var maksimal etter 3 timer og ble gradvis returnert til normal innen 24 timer. I tilfelle av subkutan administrering påvirket stoffet ikke protein C eller TAP i løpet av de første 24 timene. Ved fortsatte injeksjoner oppstod en økning i TAP, og nivået av protein C forblir uendret (Waleng et al., 1994). Disse dataene indikerer at enoksaparin er i stand til å lette mekanismen for endotelutløsning, noe som fører til en signifikant økning i TAP-blodstrømmen, noe som gir et sikkert bidrag til den antitrombotiske effekten av legemidlet.
Heparin og enoksaparin har samme inhibitoriske effekt på dannelsen av trombin i blodplasmafattig plasma. I motsetning hevde subkutan administrering av enoksaparin i en dose på 1 mg / kg markant aktiveringen av protrombin under koagulering av helblod, som ikke ble observert ved bruk av subkutant normalt heparin. Dette antyder at heparin er eksponert for blodplatekomponenten, som kan være TF4 (Bar et al., 1996).
Enoxaparin i praksis
Hos pasienter med høy risiko for trombose og tromboembolisme, kan subkutane injeksjoner av enoksaparin før kirurgi, med videre fortsettelse av behandlingen til full sengestøtte eller som hemostase, sikre forebygging av disse komplikasjonene. Etter kirurgiske inngrep i optimal subkutan dose på 20 eller 40 mg en gang daglig, startende 2 timer før operasjonen, var enoksaparin så effektiv som subkutan heparin i en dose på 5000 IE to eller tre ganger daglig.
I en studie (Sugex., 1985) ble enoksaparin i doser på 60, 40, 20 mg sammenlignet med subkutan administrering av heparin i en dose på 5000 IE tre ganger daglig, med den første injeksjonen 2 timer før kirurgi, og det ble konkludert med at administrering av 40 mg en gang per dag er preget av det høyeste effekt / sikkerhetsforholdet i forebygging av dyp venetrombose (DVT) i nedre ekstremiteter. Det er en konklusjon at s / c-administrasjon av 40 mg er like effektiv som s / c-administrasjon av 20 mg to ganger daglig (Barsotti., 1994). Blødningsfrekvensen var i gruppen hvor 20 mg, 1,3% ble administrert og 2% i gruppen med 40 mg. Sårhematomer utviklet hos henholdsvis 1,3% og 1,4% av pasientene (Sugex., 1985).
Studien (Farkas et al., 1993) viste at enoksaparin s / c 20 mg før kirurgi og 40 mg daglig etter operasjon gir samme sikkerhet og effekt som ufraksjonert heparin i en dose på 5000 - 7500 IE to ganger daglig. dag etter operasjon for forebygging av DVT etter rekonstruktiv vaskulær kirurgi.
I hemodialyse blir pasientene utsatt for to typer risiko - koagulering av blod i hemodialysesirkulasjon, og en økning i hemorragisk risiko på grunn av bruk av antikoagulantia. Ved en dose på 1 mg / kg som en bolus av iv-administrasjon før kirurgi, gir den det beste effekt / sikkerhetsforholdet. Hos pasienter med høy risiko for blødning i doser på 0,5-0,75 mg / kg, er enoksaparin mest effektive og tolereres best, i motsetning til heparin, som krever en første IV bolusinjeksjon etterfulgt av infusjon under hele hemodialysen (Brikel., 1995).
I studien (Ruzol et al., 1994) ble det gitt bolusdoser på 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg for å bestemme den optimale effektive dosen enoksaparin ved begynnelsen av økten. Hver sesjon varer 4 timer. Den antitrombotiske effekten av enoksaparin var høy, alle økter ble utført i 4 timer uten koagulasjon i enheten og krever ikke re-injeksjon av enoksaparin. Antallet og størrelsen av fibrinringer og -avsetninger i dialysesystemet redusert med økende dose, spesielt mellom første og fjerde time i en dose på 0,75 mg / kg. Hemoragiske komplikasjoner var fraværende under og etter dialysesesjonen. Kompresjonstiden for punkteringsstedene varierte fra 4,3 til 6 minutter i tre grupper. APTT-poengsummen viste ingen residual redusert koagulering ved doser på 0,75 eller 1 mg / kg. Imidlertid ble APTT moderat økt hos 50% av pasientene som fikk 1,25 mg / kg.
Anti-Xa-aktivitet økte statistisk signifikant med økende dose i henhold til data oppnådd ved 4. time: 0.75 mg / kg - 5.2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 μg / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 μg / ml. Lignende data ble oppnådd for anti-IIa-aktivitet i løpet av den fjerde time: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 μg / ml. Dos-responsforholdet var lineært for disse parametrene av biologisk aktivitet. Det beste sikkerhets / aktivitetsforholdet oppnås i en dose på 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Bruk av enoksaparin til langvarig hemofiltrering i 15 og 60 dager med kontinuerlig injeksjon av enoksaparin i doser på 0,4-0,6 mg / kg / dag tillatt effektiv hemofiltrering uten hemorragiske komplikasjoner (Lorencyni, 1992).
I en rekke artikler om bruk av enoksaparin i ekstrakorporeal hemokorrigeringsoperasjoner, kan det konkluderes med at det tolereres godt, selv hos pasienter med økt hemorragisk risiko. Anbefalt dose er 1 mg / kg. Ved økt hemorragisk risiko på 0,5-0,75 mg / kg injiseres bolus i blodet før operasjonen, beregnet i 4 timer og da? En del av dosen hver time som økten varer (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Fullstendig koagulasjon i apparatet skjedde i 0,6% tilfeller og blødninger i 0,2% tilfeller.
I en studie om bruk av enoksaparin i høye doser (1 til 2,2 mg / kg / dag for to subkutane injeksjoner) ved behandling av lungeemboli og DVT i underekstremiteter (Ganvje., 1992) ble det konkludert med at i en dose på 2 mg / kg / dag subkutan enoksaparin uten dosejustering eller laboratorietester er effektiv og sikker for behandling av diagnostisert trombose.
En gruppe forskere TYPENOX sammenlignet den faste subkutane dosen av enoksaparin med en spesifikt valgt intravenøs dose av unfractionated heparin, brukt som en konstant IV-infusjon i 10 dager ved behandling av 134 pasienter med proksimal venetrombose. Pasienter i heparin-gruppen (n = 67) fikk en konstant infusjon på 500 IE / kg / 24 timer heparinnatrium for å holde APTT i området 1,5 til 2,5 ganger det normale området. Pasienter i enoksaparin-gruppen (n = 67) fikk 1 mg / kg enoksaparin subkutant hver 12. time. Signifikant eller moderat lys av THV forekom hos 60% av pasientene i enoksaparin-gruppen og bare hos 31% av pasientene i den unfractionerte heparin-gruppen. Den beste kliniske effekten av enoksaparin ble ikke ledsaget av en økning i antall omfattende blødninger. Småblødninger (petechial) ble observert ved bruk av enoksaparin oftere enn hos heparin. Tilstrekkelige og langvarige antikoagulerende effekter kan oppnås ved to subkutane injeksjoner av enoksaparin i doser tilpasset pasientens vekt (1 mg / kg to ganger daglig etter 12 timer). Det er bevist at flere timer etter at infusjonen av heparin er avsluttet, når virkningen av den skadelige faktoren vedvarer, blir trombotisk prosess reaktivert i skadeområdet (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).
I doser som brukes til forebygging av venøs trombose, har enoxaparin nesten ingen effekt på blødningstiden, VSC, APTT, ikke påvirker blodplateaggregeringen. Legemidlet metaboliseres litt i leveren, utskilles hovedsakelig i urinen uendret. Toppet av anti-Xa-aktiviteten til legemidlet i plasma oppnås etter 3-5 timer og bestemmes ved subkutan administrering innen 24 timer etter en enkelt injeksjon. Halveringstiden for eliminering er ca 4 timer, men hos eldre personer og pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan det øke opptil 5-7 timer. Under hemodialyse endres elimineringen av enoksaparin ikke. Ved utnevnelse av LMWH kan det utvikles immunallergisk trombocytopeni, noe som kan oppstå mellom 5 og 21 dagers behandling. Med en reduksjon i antall blodplater med 30-50% av den opprinnelige verdien, bør stoppe behandlingen med enoksaparin. Enoksaparin skal administreres med forsiktighet i tilfeller med potensiell risiko for blødning, hypokoagulering, hos pasienter med alvorlig leversykdom.
I de første dagene med behandling med enoksaparin kan moderat forbigående asymptomatisk trombocytopeni oppstå. Kanskje asymptomatisk og reversibel økning i antall blodplater, økte nivåer av levertransaminaser.
Ved overdosering med intravenøs, subkutan, ekstrakorporeal administrering er hemorragiske komplikasjoner mulig. Imidlertid, selv ved høye doser, nøytraliserer protamin ikke helt anti-Xa-aktivitet (maksimalt 60%). Ved hemodialyse administreres enoksaparin først i en dose på 1 mg / kg i en 4-timers prosedyre. For pasienter med høy risiko for blødning, reduseres dosen til 0,5-0,75 mg / kg. Med tegn på fibrinavsetning og trusselen om systemtrombose kan ytterligere 0,5-1 mg / kg administreres med en lengre prosedyre. Enoxaparin bør brukes under nær klinisk og laboratoriekontroll (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).
Funksjoner av den praktiske anvendelsen av enoksaparin
Hepariner med lav molekylvekt bør ikke forandres hverandre, gitt forskjellene i deres produksjonsprosess, molekylvekt, spesifikk anti-Xa-aktivitet, enheter og doser.
Sjeldne tilfeller av ryggmargenhematom med bruk av enoksaparin i nærvær av spinal / epidural anestesi med utvikling av vedvarende eller irreversibel lammelse er beskrevet. Risikoen for denne komplikasjonen er høyere ved bruk av epidurale katetre etter kirurgi.
Enoksaparin kan ikke administreres intramuskulært.
Risikoen for heparininducert trombocytopeni kan vare i flere år. Utnevnelse av enoksaparin i slike tilfeller skal utføres med forsiktighet.
Enoxaparin bør brukes med forsiktighet i forhold som medfører økt blødningsrisiko i kombinasjon med salicylater, ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer, glukokortikoider, trombolytika, dextraner.
Den vanlige behandlingsvarigheten er 5-10 dager. I ortopedikk er effekten av enoksaparinbehandling ved en dose på 0,5 mg / kg en gang daglig i tre uker blitt påvist. Ved behandling av dyp venetrombose administreres lungeemboli enoksaparin subkutant i en dose på 1,5 mg / kg kroppsvekt en gang daglig eller 1 mg / kg to ganger daglig. Terapi utføres til en tilstrekkelig antikoagulerende effekt oppnås.
Sammenligning av enoksaparin med normalt heparin hos kirurgiske pasienter
I multicenterstudien "Genox" var 892 pasienter involvert i abdominal, gynekologisk, urologisk og thorax operasjon. Onkologiske sykdommer ble observert hos 30% av pasientene. Enoksapsrin ble administrert i doser på 60, 40 og 20 mg en gang daglig. Den første injeksjonen ble administrert 2 timer før kirurgi. Sammenligningen ble utført med unfractionert heparin i en dose på 5000 IE, som ble administrert subkutant før operasjonen i 2 timer og deretter hver 8. time i de neste 7 dagene. Testen ble utført for å fastslå det maksimale forholdet mellom effekt og risiko for å bestemme hyppigheten av hemorragiske komplikasjoner i hver gruppe.
I alle studier, med noen doser av enoksaparin AChTV og antall blodceller, var det ikke forskjellig i forskjellige grupper, med unntak av antall erytrocytter i gruppen som fikk enoksaparin 60 mg subkutant. Anti-Xa-aktivitet etter kirurgi var henholdsvis 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg / ml plasma hos pasienter behandlet med henholdsvis 60, 40 og 20 mg enoksaparin. I motsetning til dette var plasmaaktiviteten hos pasienter som fikk vanlig heparin under 0,2 μg / ml. Det er bemerket at enoksaparin var svært effektiv i urologiske operasjoner. Antall sårhematomer var ikke statistisk signifikant forskjellig i UFG- og LMWH-gruppene, men da dosen av enoksaparin økte økte antallet deres. I en av klinikene utviklet sårhematomer hos 33% av pasientene som fikk enoksaparin i doser på 40-60 mg.
Det er blitt fastslått at den optimale doseringen av enoksaparin i generell kirurgi er 20 eller 40 mg, og enoksaparin i en dose på 20 mg er like effektiv som ikke-fraksjonert heparin i en dose på 5000 IE tre ganger daglig. Hos pasienter som fikk enoksaparin var anti-Xa amidolytisk aktivitet i plasma betydelig høyere enn i gruppen vanlig heparin.
I gruppen pasienter som fikk 60 mg enoksaparin, var det tilfeller av systemiske hemorragiske komplikasjoner, som krevde avbrytelse av videre behandling med enoksaparin (Samama M., Combe S., 1988).