Image

Direkte trombininhibitorer

Direkte trombininhibitorer ved behandling av akutte koronarsyndrom

OY Kudryashov
Institutt for kardiologi og generell terapi, UC, Presidential Center of the Russian Federation

Sentral rolle i patogenesen av akutt myokardinfarkt, ustabil angina og reoksluksjon etter perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) spilles av koronar trombose.

Direkte antikoagulantia (hepariner og heparinoider), som for tiden brukes til behandling av akutte koronarsyndrom, har en rekke signifikante begrensninger. For det første, heparin, dets derivater og analoger nøytralisert med trombin og andre blodlevringsfaktorer bare i nærvær av en kofaktor - antitrombin II I, som reduserte nivået av pasienter med arvelig dens mangel og flere andre sykdommer og tilstander (særlig under behandlingen høye doser normal heparin). For det andre kan heparin inaktiveres av blodplatefaktor 4, heparinase, fibrinmonomerer, vitronektin, vibronektin og andre plasmaproteiner. For det tredje er heparin en heterogen blanding av molekyler med forskjellige biologiske effekter, noe som fører til variasjonen av antikoagulasjonsparametrene og redusert virkningsgrad. For det fjerde, ikke heparin ikke har evnen til å inaktivere trombin er bundet til fibrin koagel, som synes å være på grunn av de konformasjonelle endringer som skjer i den trombin-molekylet i sin binding til fibrin, og den trombin-bindingssetet med et kompleks av heparin-antitrombin III er ikke lenger tilgjengelig for kontakt. Ved trombolytisk behandling frigjøres trombin, som er assosiert med en fibrinprop, øker dannelsen av trombin, noe som er en av årsakene til retrombose. Terapi med høye doser heparin er forbundet med økt risiko for blødning, årsakene til hvilke er den negative effekten av heparin på blodplatefunksjonen og en økning i vaskulær permeabilitet som følge av heparinbehandling.

I de senere år har en ny klasse av direkte antikoagulantia blitt opprettet, en klasse av direkte (uavhengig av antitrombin III, selektive, spesifikke) trombininhibitorer, prototypen som var innfødt hirudin. Med den medisinske hensikten med leeches (Hirudo medicinalis) ble brukt i antikkens Hellas, ble antikoagulerende effekten av leech spytt først beskrevet av J.Haycraft i 1884. I 1955 klarte F.Markwardt å isolere i sin rene form et stoff som kalles "hirudin", og på 80-tallet, etter å ha bestemt sin kjemiske struktur, ble det mulig å kommersielt fremstille dette preparatet i en gjærkultur under anvendelse av rekombinant DNA-metoden. Rekombinant desulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) er identisk med den native og forskjellig bare i fravær av sulfo-gruppen av tyrosin i posisjon 63.

Videre studier, basert på studien av strukturen av hirudin, førte til fremveksten av en familie av hirudino-lignende peptider (hirugenov og hirulinov). Argatroban, D-fenylalanin-L-prolin-L-arginin klormetylketon (PPACK) og boroargininderivater ble oppnådd syntetisk.

I motsetning til heparin er antitrombotisk effekt av direkte inhibitorer av trombin ikke avhengig av tilstedeværelsen av antitrombin III i blodplasma; blodplatefaktor 4 og hepatisk heparinase endrer ikke sin aktivitet; de binder seg ikke til plasmaproteiner, forhindrer trombininducert blodplateaktivering, effektivt inaktiverer trombin assosiert med fibrintrombus, dvs. Ha en mer selektiv effekt på trombose.

Dermed har direkte trombininhibitorer sammenlignet med heparin og dets analoger en rekke viktige fordeler som gjør bruken av disse ganske dyre legemidlene svært lovende (et 3-dagers forløb av intravenøs hirudinbehandling koster mer enn $ 1000) for behandling av sykdommer eller tilstander når hvilken heparinbehandling ikke er effektiv nok, for eksempel i den akutte perioden med hjerteinfarkt, med ustabil angina eller etter PTCA.

Klassen av direkte inhibitorer av trombin er representert av følgende legemidler: hirudin, hirulog, oligopeptider (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Formålet med denne vurderingen er å gi data om muligheten for å bruke disse legemidlene til behandling av akutte koronarsyndrom.

Hirudin er et polypeptid som inneholder 65 aminosyrerester, med en molekylvekt på ca. 7000 d. Den kombinerer seg raskt med trombin i et 1: 1-forhold i 2 sentre: karboksylen (COOH-) enden av hirudin blokkerer substratsenteret av trombinmolekylet (sentrum for binding av fibrinogen og blodplater til trombin) og NH 2 -domenet binder seg til det aktive katalytiske stedet. I tillegg etableres mange flere kontakter mellom molekylene i hirudin-trombinkomplekset, noe som resulterer i et tett støkiometrisk kompleks. Forbindelsen av hirudin med trombin er ikke-kovalent, men dissociasjonskonstanten av dette komplekset er ekstremt liten. Komplekset sirkulerer i blodet i 4-6 timer og benyttes av retikuloendotelialsystemet. Hirudin er den mest potente og spesifikk inhibitor for trombin, er det ikke undertrykker aktiviteten av andre serinproteaser av blodkoagulasjonen og fibrinolytiske systemer (Xa faktorer, IX, kallikrein, aktivert protein C, plasmin, vevsplasminogenaktivator).

Den optimale administrasjonsruten for hirudin er intravenøs, intramuskulær og subkutan; legemiddelabsorpsjon ved oral administrering er liten. Eliminasjonshalveringstid (t 1/2 ) hirudin, etter en enkelt bolus av intravenøs administrering fra 40 minutter til 3 timer, og etter subkutan administrering - 2 timer, utskilles 95% av det administrerte legemidlet i urinen i den aktive form. For å kontrollere hirudinoterapi, brukes aktivert partiell tromboplastintid (APTT): når r-hirudin administreres subkutant i en dose på 0,1 til 0,75 mg / kg, er APTT forlengelsen 1. 5-2 ganger nevnt allerede etter 30 minutter, graden av forlengelse er avhengig av dosering, maksimum observert mellom den fjerde og den sjette time, og til den 24. time - aPTT vendte tilbake til grunnlinjen, etterfulgt av intravenøs infusjon av hirudin med en doseavhengig forlengelse av aPTT når et platånivå etter 30 minutter fra starten av behandlingen. Tilstedeværelsen av et platånivå av APTT (fravær av ytterligere økning i APTT i respons til økende doser av hirudin) for infusjon av høye doser, antagelig på grunn av hemming av interaksjon av trombin sammen med trombomodulin, som fører til en reduksjon i aktivering av protein C. Trombin og protrombintid er også korrelert med nivåer av hirudin i plasma, men sensitiviteten til disse parametrene og endringsområdet er mindre enn APTT, som utelukker deres bruk for overvåking. Koagulasjonsparametrene returnerte til startnivå etter 8-18 timer etter at infusjonen ble stoppet. En avmatning i fjerning av legemidlet ble observert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og det anbefales derfor å redusere dosen i nærvær av nyresvikt.

I en pilotstudie av TIMI 5 ble 246 pasienter med akutt myokardinfarkt behandlet med plasminongenevevsaktivator, sammenlignet med effektiviteten av intravenøs hirudin og heparin. I 61,8% av pasientene som fikk hirudin, sammenlignet med 49,4% (p = 0,07) på heparin, med koronarangiografi (CAG) utført etter 90 minutter og i intervallet mellom 18. og 36. time Nivå 3 perfusjon ved TIMI i kranspulsåren assosiert med infarkt (tilstrekkelig antegrad blodstrøm). Med CAG utført mellom 18 og 36 timer, hadde 97,8% av pasientene som fikk hirudin og 89,2% av de som fikk heparin, en kranspulsår forbundet med hjerteinfarkt (2 og 3 nivåer av perfusjon ved TIMI), p = 0,01. Reoksluksjon med gjentatt CAG ble observert hos 6,7% av pasientene i heparinkonsernet og hos 1,6% av pasientene i hirudin-gruppen (p = 0,07). Blant pasienter i hvem 90 minutter etter trombolyse forblir koronararterien forbundet med infarkt lukket, ble sen reperfusjon observert hos 89% av pasientene som fikk hirudin og hos 40% av pasientene (mellom 18 og 36 timer fra starten av behandlingen). motta heparin (p = 0,05). På sykehusstadiet utviklet døden og reinfarction oftere i heparin-gruppen sammenlignet med pasienter som fikk hirudin (16,7% og 6,8%, p = 0,02). Blødning (spontan og i forbindelse med instrumentell inngrep) ble observert upålitelig oftere i heparin-gruppen (23,3%, sammenlignet med hirudin - 17,5%). Analyse av resultatene viste en direkte sammenheng mellom APTT og forekomsten av hemoragiske komplikasjoner, som tillot å bestemme den tillatte APTTV for monitorkontroll av hirudinoterapi ikke mer enn 100 sekunder, optimalt 60-85 sekunder.

I TIMI 6-studien ble effektiviteten av intravenøs hirudin og heparin sammenlignet hos 193 pasienter med myokardinfarkt, i hvilken streptokinase ble brukt som trombolytisk terapi. Hirudin ble administrert i doser på 0,05, 0,1 og 0,2 mg / kg / time. På sykehusstadiet utviklet døden, ikke-dødelig reinfeksjon, alvorlig hjertesvikt og kardiogent sjokk oftest hos pasienter som fikk hirudin i minimumsdosen - hos 21,6% av pasientene, minst (hos 9,7%) hos de som fikk hirudin i en dose på 0,1 mg / kg / time; i heparin-gruppen - i 17,6% av tilfellene.

I et multisenter, randomisert studie, angiografi, (Topol E. og coll.) I 166 pasienter med ustabil angina og myokardinfarkt uten Q (anginasmerter, tilstedeværelsen av karakteristiske forandringer av EKG i ro, ved detektering av en trombe CAG), rekombinant hirudin signifikant mer effektiv enn heparin fremmer oppløsning av thrombus og forhindrer trombusdannelse i koronararteriene (CAG ble utført når pasientene ble inkludert i studien, etter 72 og 120 timer etter starten av antikoagulantinfusjonen, slike parametere ble analysert områder av stenose som fartøyets tverrsnittsareal, minste tverrsnittsareal, minste diameter av lumen og området av stenose). En økning i perfusjonsnivået ved TIMI på den femte behandlingsdagen ble observert hos 25% av pasientene i hirudin-gruppen og hos 19% av pasientene i heparin-gruppen. I gruppen pasienter behandlet med hirudin var det ikke en eneste tilfelle av "reaktivering" av ustabil angina pectoris innen 12-24 timer etter at infusjonen av preparatet ble stoppet. Myokardinfarkt og destabilisering av angina pectoris ble ikke observert signifikant oftere hos pasienter som fikk heparinbehandling. 70% av pasientene i hirudin-gruppen hadde stabile APTT-indikatorer (svingninger innen 40 sekunder) i hele infusjonsperioden, mens heparin-gruppen bare observert slike indikatorer hos 16% av pasientene (p 0,2 ng / l

Antikoagulantia: essensielle legemidler

Komplikasjoner forårsaket av trombose av blodårer - hovedårsaken til dødsfall i hjerte-og karsykdommer. Derfor er det i moderne kardiologi stor betydning knyttet til forebygging av utvikling av trombose og emboli (okklusjon) av blodkar. Blodkoagulasjon i sin enkleste form kan representeres som samspillet mellom to systemer: blodplater (celler ansvarlig for dannelse av blodpropp) og proteiner oppløst i blodplasma - koagulasjonsfaktorer under virkningen av hvilken fibrin dannes. Den resulterende trombus består av et konglomerat av blodplater inntrappet i fibrin-tråder.

To grupper medikamenter brukes til å forhindre dannelse av blodpropper: antiplateletmidler og antikoagulantia. Antiplatelet-midler hemmer dannelsen av blodplasmeklær. Antikoagulanter blokkerer enzymatiske reaksjoner som fører til dannelse av fibrin.

I vår artikkel vil vi vurdere hovedgruppene av antikoagulantia, indikasjoner og kontraindikasjoner til deres bruk, bivirkninger.

klassifisering

Avhengig av brukspunktet er antikoagulanter av direkte og indirekte virkning skilt. Direkte antikoagulantia hemmer syntesen av trombin, hemmer dannelsen av fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia hemmer dannelsen av blodkoagulasjonsfaktorer i leveren.

Direkte koagulanter: heparin og dets derivater, direkte inhibitorer av trombin, samt selektive inhibitorer av faktor Xa (en av blodkoagulasjonsfaktorene). Indirekte antikoagulanter inkluderer vitamin K antagonister.

  1. K-vitamin antagonister:
    • Fenindion (fenilin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin og dets derivater:
    • heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
    • Nadroparin (fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Direkte trombininhibitorer:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilat (Pradax).
  4. Selektive inhibitorer av faktor Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekte antikoagulantia er grunnlaget for forebygging av trombotiske komplikasjoner. Tablettformen kan tas i lang tid på poliklinisk basis. Bruk av indirekte antikoagulantia har vist seg å redusere forekomsten av tromboemboliske komplikasjoner (hjerteinfarkt, hjerneslag) ved atrieflimmer og tilstedeværelsen av en kunstig hjerteventil.

Fenilin brukes for tiden ikke på grunn av høy risiko for bivirkninger. Sincumar har en lang handlingstid og akkumuleres i kroppen, så den brukes sjelden på grunn av vanskeligheten med å kontrollere behandlingen. Det vanligste stoffet fra gruppen av K-vitaminantagonister er warfarin.

Warfarin er forskjellig fra andre indirekte antikoagulantia ved tidlig virkning (10-12 timer etter inntak) og ved rask opphør av bivirkninger ved lavere doser eller tilbaketrekking av legemidlet.

Virkemekanismen er assosiert med antagonismen av dette legemidlet og vitamin K. Vitamin K er involvert i syntesen av visse blodproppsfaktorer. Under påvirkning av warfarin er denne prosessen forstyrret.

Warfarin er foreskrevet for å forhindre dannelse og vekst av venøse blodpropper. Det brukes til langvarig terapi for atrieflimmer og i nærvær av en intrakardial trombus. Under disse forholdene øker risikoen for hjerteinfarkt og slag i forbindelse med blokkering av blodkar med frittliggende blodpropper betydelig. Bruk av warfarin bidrar til å forhindre disse alvorlige komplikasjonene. Dette stoffet brukes ofte etter hjerteinfarkt for å forebygge koronar katastrofe.

Etter prostetiske hjerteventiler er det nødvendig å ta warfarin i minst flere år etter operasjonen. Det er den eneste antikoagulanten som brukes til å forhindre dannelse av blodpropper på kunstige hjerteventiler. Stadig å ta dette legemidlet er nødvendig for noen trombofili, spesielt antiphospholipid syndrom.

Warfarin er foreskrevet for dilaterte og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sykdommene er akkompagnert av utvidelse av hjertets hulrom og / eller hypertrofi av veggene, noe som skaper forutsetninger for dannelsen av intrakardial trombi.

Ved behandling med warfarin er det nødvendig å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved å overvåke INR - det internasjonale normaliserte forholdet. Denne indikatoren er estimert hver 4-8 uker med opptak. På bakgrunn av behandlingen bør INR være 2,0 - 3,0. Opprettholde en normal verdi av denne indikatoren er svært viktig for forebygging av blødning, på den ene side, og økt blodproppering, på den annen side.

Noen matvarer og urter øker effekten av warfarin og øker risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrukt, hvitløk, ingefærrot, ananas, gurkemeie og andre. Forsvake den antikoagulerende effekten av stoffstoffet som finnes i bladene av kål, Spirer, Kinesisk kål, rødbeter, persille, spinat, salat. Pasienter som tar warfarin, kan ikke nekte fra disse produktene, men tar dem regelmessig i små mengder for å forhindre plutselige fluktuasjoner av stoffet i blodet.

Bivirkninger inkluderer blødning, anemi, lokal trombose, hematom. Aktiviteten i nervesystemet kan forstyrres med utvikling av tretthet, hodepine, smaksforstyrrelser. Noen ganger er det kvalme og oppkast, magesmerter, diaré, unormal leverfunksjon. I noen tilfeller er huden påvirket, et lilla fargetone på tærne vises, parestesier, vaskulitt og chilliness av ekstremiteter. En allergisk reaksjon kan utvikles i form av kløe, urtikaria, angioødem.

Warfarin er kontraindisert i svangerskapet. Det bør ikke foreskrives for forhold som er forbundet med trusselen om blødning (traumer, kirurgi, sårdannelse av indre organer og hud). Ikke bruk det for aneurysmer, perikarditt, infeksiv endokarditt, alvorlig hypertensjon. En kontraindikasjon er umuligheten av tilstrekkelig laboratoriekontroll på grunn av utilgjengelighet av laboratoriet eller personlighetskarakteristikken hos pasienten (alkoholisme, manglende organisasjon, senil psykose, etc.).

heparin

En av hovedfaktorene som hindrer blodpropp er antitrombin III. Ufraksjonert heparin binder seg til det i blodet og øker aktiviteten av molekylene flere ganger. Som et resultat blir reaksjonene rettet mot dannelsen av blodpropper i karene undertrykt.

Heparin har blitt brukt i mer enn 30 år. Tidligere ble det administrert subkutant. Nå antas det at unfractionert heparin skal administreres intravenøst, noe som letter kontrollen over sikkerhet og effekt av behandlingen. For subkutan administrering anbefales hepariner med lav molekylvekt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin brukes hyppigst for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner ved akutt myokardinfarkt, inkludert under trombolyse.

Laboratoriekontroll inkluderer å bestemme den aktiverte partielle tromboplastin-koaguleringstiden. På bakgrunn av heparinbehandling etter 24-72 timer, bør den være 1,5-2 ganger mer enn den første. Det er også nødvendig å kontrollere antall blodplater i blodet for ikke å gå glipp av utviklingen av trombocytopeni. Vanligvis varer heparinbehandling i 3 til 5 dager med gradvis reduksjon i dose og videre kansellering.

Heparin kan forårsake hemorragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (en reduksjon i antall blodplater i blodet). Ved langvarig bruk av den i store doser er utviklingen av alopecia (alopecia), osteoporose og hypoaldosteronisme trolig. I noen tilfeller oppstår allergiske reaksjoner, samt en økning i nivået av alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindisert i hemorragisk syndrom og trombocytopeni, magesår og duodenalt sår, blødning fra urinveiene, perikarditt og akutt hjerteaneurisme.

Hepariner med lav molekylvekt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin er oppnådd fra unfractionated heparin. De avviger fra sistnevnte med en mindre molekylstørrelse. Dette øker sikkerheten til narkotika. Handlingen blir lengre og mer forutsigbar, slik at bruk av hepariner med lav molekylvekt ikke krever laboratoriekontroll. Det kan utføres ved bruk av faste doser - sprøyter.

Fordelen med lavmolekylære hepariner er deres effektivitet når de administreres subkutant. I tillegg har de en betydelig lavere risiko for bivirkninger. Derfor forandrer heparin-derivater for tiden heparin fra klinisk praksis.

Hepariner med lav molekylvekt brukes til å forhindre tromboemboliske komplikasjoner under kirurgisk operasjon og dyp venetrombose. De brukes til pasienter som ligger på sengen og har stor risiko for slike komplikasjoner. I tillegg er disse legemidlene foreskrevet for ustabil angina og hjerteinfarkt.

Kontraindikasjonene og bivirkningene av denne gruppen er de samme som for heparin. Men alvorlighetsgraden og frekvensen av bivirkninger er mye mindre.

Direkte trombininhibitorer

Direkte trombininhibitorer, som navnet antyder, direkte inaktiverer trombin. Samtidig hemmer de trombocytaktivitet. Bruken av disse stoffene krever ikke laboratorieovervåking.

Bivalirudin administreres intravenøst ​​ved akutt myokardinfarkt for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner. I Russland har dette stoffet ikke blitt brukt ennå.

Dabigatran (pradaksa) er et tablettmiddel for å redusere risikoen for trombose. I motsetning til warfarin virker det ikke med mat. Forskning på denne medisinen pågår, med konstant form for atrieflimmer. Legemidlet er godkjent for bruk i Russland.

Selektive inhibitorer av faktor Xa

Fondaparinux binder seg til antitrombin III. Et slikt kompleks inaktiverer intensivt X-faktoren, reduserer intensiteten av trombusdannelsen. Han er utpekt subkutant i akutt koronarsyndrom og venøs trombose, inkludert lungeemboli. Legemidlet forårsaker ikke trombocytopeni og fører ikke til osteoporose. Laboratoriekontroll av sikkerheten er ikke nødvendig.

Fondaparinux og bivalirudin er spesielt indikert hos pasienter med økt blødningsrisiko. Ved å redusere hyppigheten av blodpropp i denne gruppen av pasienter, forbedrer disse stoffene signifikant prognosen av sykdommen.

Fondaparinux anbefales for bruk ved akutt myokardinfarkt. Det kan ikke bare brukes med angioplastikk, da det øker risikoen for blodpropper i katetrene.

Kliniske studier av inhibitorer av faktor Xa i form av tabletter.

De hyppigste bivirkningene er anemi, blødning, magesmerter, hodepine, kløe, økt transaminaseaktivitet.

Kontraindikasjoner - aktiv blødning, alvorlig nyresvikt, intoleranse mot komponentene i legemidlet og infeksiv endokarditt.

Krasnoyarsk medisinsk portal Krasgmu.net

Inhibitorer av trombin direkte virkning. Antitrombinmedikamenter klassifiseres som direkte trombininhibitorer (PITs) (virker direkte på trombinmolekylet.

Direkte trombininhibitorer virker direkte på aktiv trombin og derved hemmer trombininducert overgang av fibrinogen til fibrin.

Direkte trombininhibitorer (hirudin og bivalirudin) virker på både fri trombin og trombin assosiert med fibrin.

DIREKTE INHIBITORER THROMBIN (DIREKTE ANTIKOAGULANTER)

Antikoagulanter direkte anrops slike antitrombotiske legemidler som har en direkte effekt på aktiviteten av sirkulerende koagulasjonsfaktorer, i motsetning til indirekte antikoagulanter, som inhiberer syntesen av protrombin og andre koagulasjonsfaktorer i leveren. Generell egenskap for tiden er i bruk direkte antikoagulanter er deres evne til å inhibere den enzymatiske aktiviteten til trombin (faktor eller Pa), som er kjent for å spille en sentral rolle for trombosen. Derfor, i henhold til hovedmekanismen for den antitrombotiske virkningen, kan alle direkte antikoagulantia anses som trombininhibitorer.

Klassifisering av direkte antikoagulantia

Det er to hovedgrupper av direkte antikoagulantia, avhengig av hvordan de hemmer aktiviteten av trombin. Den første gruppen inkluderer heparin, dets derivater og noen andre glykosaminoglykaner (heparan og dermatan), som er i stand til å hemme aktiviteten av trombin bare i nærvær av plasmakofaktorer og spesielt antitrombin III. Dette er de såkalte antitrombin III-avhengige trombininhibitorer, eller med andre ord indirekte trombininhibitorer.

En annen gruppe av direkte antikoagulerende hirudin utgjør dets syntetiske analoger (hirugen, hirulog et al.) Og noen av oligopeptidene (PPACK argatroban, etc.) som nøytraliserer trombin, direkte binding til dets aktive senter. Denne gruppen er kalt direkte antikoagulanter antitrombin III-uavhengige trombininhibitorer, eller rett (selektive) spesifikke trombin-inhibitorer.

Således er det i henhold til moderne konsepter to grupper av direktevirkende antikoagulantia, forskjellige i deres virkemekanisme eller trombininhibitorer:

1) avhengig av antitrombin III og 2) uavhengig av antitrombin III (tabell 1).

Tabell 1. Klassifisering av direktevirkende antikoagulantia

I. Antitrombin III-avhengige trombininhibitorer

Normal (standard, unfractionated) heparin Lav molekylvekt (fraksjonert) hepariner:

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox), etc.

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) og andre.

II. Antitrombin III uavhengige trombininhibitorer

Hirudin (innfødt og rekombinant)

PACK (D-fenylalanin-1-propyl-l-arginyl-klormetylketon)

Antitrombin III-avhengige trombininhibitorer er kjemisk relatert til glykosaminoglykaner, dvs. De er innfødte sulfaterte mucopolysakkarider, som er spesielt rikelig i lungene, tarmene og leveren av dyr. De viktigste glykosaminoglykanene er heparin, heparansulfat, dermatansulfat,

lnooitiny A og C, kerataner. besitte bare antitrombotiske egenskaper av heparin, heparansulfat og dermatansulfat, Koto-pye er bare glikozaminoglikanamy inneholder ikke bare glukuronsyre, men iduronsyre. Verken kondroitiner eller kerataner viser signifikant antikoagulant aktivitet.

Det ble fastslått at alvorlighetsgraden av antitrombotisk aktivitet glykosaminoglykaner i stor grad avhengig av tre faktorer: innholdet av iduronsyre typen hexosamin (glukosamin eller galaktosamin) og molekylvekt. Den mest aktive av glykosaminoglykanet er heparin, i hvilken mer enn 90% av uronsyrerester representert iduronsyre kombinert med glukosamin. I heparan dominerer glukuronsyre (70-80%), kombinert med glukosamin. Den antikoagulerende effekt av heparansulfat og heparin som er avhengig av tilstedeværelsen i blodplasma antitrombin III, men graden av denne effekten er betydelig mindre enn heparin. Selv om heparinsulfat ikke brukt i klinisk praksis, være klar over sine fysiske og kjemiske egenskaper er nødvendig fordi det er den viktigste komponent av lav molekylvekt heparinoid danaparoid, produsert av "Organon" (Nederland).

I dermatans dominerende uronsyre er iduronsyre (90-95%), men det hexosamin (i motsetning til heparin og heparansulfat) er ikke fremmet glukosamin og galaktosamin. Molekylvekten til dermatan sulfat er større enn heparin, og er ca. 25.000 dalton (D). Disse fysisk-kjemiske egenskapene til dermatan, tydeligvis, forklarer egenskapene til mekanismen for sin antitrombotiske virkning. Som dermatan antikoagulerende mer enn 70 ganger svakere enn heparin i forhold til deres innflytelse på den aktiverte partielle tromboplastintid (APTT). Imidlertid, i motsetning til heparin, dermatansulfat inaktiverer bare trombin, men ikke faktor Xa, og dens antitrombinaktivitet avhenger av tilstedeværelsen av heparin kofaktor II, i stedet for antitrombin III. I tillegg har dermatan den unike evnen til å inhibere dannelsen av trombin, og ikke bare inaktivere den, som gjør heparin eller heparansulfat. Interessen for studiet av dermatan skyldes hovedsakelig to forhold. For det første, i dyreeksperimenter vist at når de administreres i samme dose av antikoagulerende dermatan betydelig mindre enn heparin, forårsaker blødningskomplikasjoner. Dernest er dermatansulfat en del av langsiktig medikament sulodek-sida utladet "Alfa Wassermann" selskap (Italia).

I litteraturen er glykosaminoglykaner som avviger fra heparin med antikoagulantegenskaper - heparansulfat og dermatansulfat - noen ganger kalt heparinoider.

I det øyeblikk av antitrombin III-avhengige trombininhibitorer som antitrombotiske preparater som anvendes konvensjonelt (standard, nefraktsio-nirovany) heparin med lav molekylvekt (fraksjonert) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Og molekylvekten heparinoid lav danaparoid kombinert preparat suloleksid.

heparin

Heparin ble oppdaget av en amerikansk medisinsk student J. McLean i 1916. Det er en glykosaminoglykan bestående av flere kjeder av sulfaterte mucopolis-harider av forskjellige lengder og molekylvekter. Molekylvekten til individuelle fraksjoner av kommersielle preparater av heparin varierer mye - fra 3000 til 40 000 D, i gjennomsnitt ca. 15 000 D.

Heparin produseres hovedsakelig av mastceller (mastceller) som ligger i alle kroppens vev:

Den største konsentrasjonen er i lungene, tarmene og leveren. For klinisk bruk, oppnås heparin fra slimhinnen i grisen og lunger av storfe (oks). Visse forskjeller i den biologiske aktiviteten av svin og bovin heparinpreparater er blitt etablert. For å nøytralisere heparin bovin opprinnelse krever mer protaminsulfat, sannsynligvis fordi dette preparatet inneholder mer enn kondroitin heparin fra svinetarmslimhinne fra svin Influence of heparin på faktor Xa inaktivering er mer utpreget og mer langvarig enn den av kveg heparin. Videre preparater av porcin opprinnelse, tilsynelatende mindre sannsynlighet for å forårsake utvikling av trombocytopeni enn preparater av bovin opprinnelse (som henholdsvis kumulativ, 5,8 og 15,6%,).

Det finnes forskjellige salter av heparin (natrium, kalsium, kalium, magnesium, barium). De mest brukte natrium- og kalsiumsalter av heparin. Basert på resultatene av flere studier antyder at den kliniske effekten av disse to heparinsalter er praktisk talt identiske, men hematom i området for administrering, i henhold til enkelte rapporter er observert i 3,6% ved hjelp av natrium-heparin og 4,5% - når den ble administrert kalsiumsaltet.

På grunn av at kommersielle preparater av vanlig heparin avviker fra opprinnelse, grad av rensing og innhold av vann, bør dosene uttrykkes ikke i milligram, men i internasjonale enheter (ED).

Mekanismen for antikoagulerende virkningen av heparin er blitt grundig undersøkt, og er en trombin-inhiberende aktivitet som katalyserer overføringen av fibrinogen til fibrin noen annen reaksjon i den hemostatiske system. I 1939, K. Brinkhous et al. har vist at heparin antitrombinaktivitet avhenger av tilstedeværelsen av et plasmaprotein, primært bar navnet "heparin kofaktor", og nå - "antitrombin III". Antitrombin III er en alfa-2-globulin med en molekylvekt på 65.000 D, blir syntetisert i leveren og har en overskytende mengde i blodplasma. Etter binding av heparin til antitrombin III i det siste molekyl undergå konformasjonelle endringer som tillater det å raskt koble til det aktive sentrum av trombin og andre serinproteaser (IXa faktorer Xa, Xla og Hpa koagulering, kallikrein og plasmin). Herved hemmer heparin trombusdannelse, som bidrar til inaktivering av trombin ved sin fysiologiske inhibitor antitrombin III. Således ble det vist at i nærvær av heparin akselereres inaktiveringen av trombin med antitrombin III ca. 1000 ganger.

Nylig ble det oppdaget en andre heparinavhengig inhibitor av trombin, som er forskjellig fra antitrombin III og har blitt kalt heparin-kofaktor II. Heparin II-kofaktoren har mindre betydning for manifestasjonen av antikoagulerende virkningen av heparin, siden det nøytraliserer trombin bare ved høye plasmakonsentrasjoner av heparin.

Blant enzymene i blodkoaguleringssystemet er trombin (dvs. faktor IIa) og faktor Xa den mest sensitive for inaktivering av heparin-antitrombin III-komplekset. Ulike fraksjoner av heparin har ulik biologisk aktivitet. Mens den høymolekylære fraksjon av heparin i samme grad hemmer aktiviteten til både trombin og faktor Xa, kan dens lavmolekylære fraksjoner (molekylvekt mindre enn 7000 D) nøytralisere bare faktor Xa.

I tillegg til inaktivering av trombin og andre serinproteaser har heparin en hypolipidemisk effekt, hemmer proliferasjon og migrasjon av endotel- og glattmuskelceller i vaskulærveggen. Den hypolipidemiske effekten av heparin er forbundet med dets evne til å aktivere lipoprotein lipase - et enzym som hydrolyserer triglyserider som utgjør chylomikroner og lipoproteiner med svært lav tetthet. Ved å undertrykke proliferasjon og migrasjon av glatte muskelceller kan heparin potensielt redusere utviklingen av aterosklerotiske lesjoner, dvs. med langvarig bruk for å ha en anti-atherogen effekt.

Effekten av heparin på blodplateaggregasjon er tvetydig. På den ene side, ved å inaktivere trombin, kan det redusere eller forhindre blodplateaggregering. På den annen side, er heparin i stand til å forbedre blodplate-aggregering indusert av andre inducere (andre enn trombin), og denne egenskapen er til en viss grad avhengig av molekylvekten - evnen til å bevirke aggregering av blodplater er mindre uttalt i de fraksjoner av heparin med korte Mukopolysakkarid kjeder og lav molekylvekt Nyere studier har vist at høymolekylære fraksjoner av heparin har to aktive steder: en for binding til antitrombin III, den andre for å reagere med blodplate membranen, mens fraksjoner med lav molekylvekt derav har bare ett bindingssted, affinitet for antitrombin III.

På 1980-tallet begynte rapporter å vise at heparin kan forbedre sikkerhetssirkulasjonen hos dyr med myokardisk iskemi. Den samme effekten på sikkerhetssirkulasjonen utøves av langvarig myokardisk iskemi, som hos dyr er forårsaket av partiell ligering av kranspulsåren, og hos mennesker kan den gjengis ved hjelp av gjentatte fysiske øvelser.

Synergismen av virkningen av heparin og myokardisk iskemi på utviklingen av sikkerhetssirkulasjon hos IHD-pasienter med stabil angiøs angina har vist seg. Imidlertid var den anti-iskemiske effekten av langvarig heparinbehandling praktisk talt ikke brukt til behandling av stabil angina, for å oppnå den kliniske effekten, skulle vanlig heparin administreres flere ganger om dagen i flere uker.

Og bare med adventen av lavmolekylære hepariner, som kan administreres 1 gang daglig, er det mulig å bevise at hos mennesker har heparinbehandling og trening en synergistisk effekt på sikkerhetssirkulasjonen. Lipidsenkende effekt av heparin er blitt mulig å anvende i klinisk praksis i behandlingen av koronar arteriesykdom og andre kliniske former av aterosklerose gjennom utvikling av medikament heparin antall av sulodeksid, som i motsetning til andre hepariner og heparinoider kan gis gjennom munnen i lang tid.

I mange år ble det antatt at heparin og andre glykosaminoglykaner ikke absorberes i mage-tarmkanalen, siden dyr ikke viste merkbare endringer i blodkoagulasjonsparametrene selv etter administrering av store doser av vanlig heparin inni. På 1980-tallet ble det funnet at både heparin og andre glykosaminoglykaner er ganske godt absorbert i mage og tarm, og absorpsjonen av glykosaminoglykaminer, tilsynelatende. er en passiv prosess. En annen ting er at i prosessen med absorpsjon av heparin når den er i kontakt med mage-tarmkanalen i mage-tarmkanalen, er det en delvis desulfering av en signifikant del av den inntatte dose av legemidlet. Som et resultat av delvis desulfering av heparin i mage-tarmkanalen, reduseres dets antikoagulerende aktivitet. Men aller viktigst, desulfatert heparin mister affinitet for endotelcellemembraner, og det meste forblir i blodet. Heparin som sirkulerer i blodet, fanges lett av leveren, hvor den ødelegges av heparinase, og deles ut av nyrene i uendret eller depolymerisert form. Således, når den tar normalt eller lavmolekylært heparin oralt, som et resultat av delvis desulfering, blir dens antitrombotiske aktivitet redusert og eliminering fra kroppen er betydelig akselerert. Derfor, for oral heparinbehandling, var det nødvendig å skape en spesiell farmasøytisk form for heparin, noe som ville akselerere absorpsjonen og dermed redusere dens desulfering. Slike doseringsformer av heparin til oral administrasjon i 80-90-årene ble opprettet i USA, Japan, Tyskland og Italia, men av ukjente grunner har bare stoffet sulodexid funnet klinisk bruk.

Til tross for fremveksten i de senere år av forskjellige titromboticheskih medikamenter, klinisk ved-rniya konvensjonell heparin forblir ganske bred: forebygging og behandling av dyp venetrombose i de lavere ekstremiteter, behandling av akutt pulmonær emboli, ustabil angina, akutt hjerteinfarkt, perifere trombose, iskemisk (tromboembolisk) slag, og viss annen sykdommer og forhold. Ved profylaktisk heparin er mye brukt i ortopedisk kirurgiske, nevrologiske og medisinske pasienter med risiko for dyp venetrombose (og følgelig PE), hos pasienter på hemodialyse, så vel som under betjening ved hjelp av hjerte-lunge-maskin ( Tabell 7).

For terapeutiske formål brukes heparinbehandling vanligvis i tilfeller der trombolytisk terapi er ineffektiv (for eksempel med ustabil angina) eller ikke er tilgjengelig.

For tiden er det tre måter å foreskrive normalt heparin: 1) subkutan; 2) intravenøs intermittent; 3) kontinuerlig intravenøs.

Subkutan administrering av heparin i små eller mellomstore doser, som regel, brukes til profylaktiske formål. Små doser heparin (10 000-15 000 IE / dag) er foreskrevet for å forebygge dyp venøs trombose i nedre ekstremiteter og følgelig tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med generell kirurgisk profil. Den første dosen heparin (5000 IE) administreres 2 timer før operasjonen, da blir den gitt 5000 IE hver 8. eller 12 timer i en periode på opptil 7 dager, og det er ønskelig å ta de første 2 dagene fra starten av fullstendig gjenoppretting av pasientens motoraktivitet. Noen kirurger er begrenset til subkutan administrering av 3500 IE heparin 3 ganger daglig. Overvåkningsterapi med små doser heparin er ikke nødvendig med mindre pasienten har en indikasjon på en historie med hemoragisk diatese.

Tabell 2 Hovedangivelsene for utnevnelse av heparin i kardiologi

1. Akutt PEH (behandling)

2. Ustabil angina (behandling)

3. Dyp venetrombose i nedre ekstremiteter (forebygging og behandling)

4. Akutt MI (tillegg til trombolytisk terapi, forebygging av tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med høy risiko)

5. Ballongkoronar angioplastikk (forebygging av reocclusion i de første timer eller dager)

6. Transient cerebrovaskulær ulykke (behandling i tilfelle ineffektivitet av aspirin og andre legemidler)

7. Akutt tromboembolisk slag av kardiogen opprinnelse (behandling, for eksempel av pasienter med atrieflimmer eller prostetiske hjerteventiler)

8. Andre arterielle og venøse trombose (behandling og forebygging)

Subkutan administrering av moderate doser av heparin (10 000-15 000 U hver 12 timer, eller 7000 til 10 000 IU hver 8-10 dager under oppsyn av aPTT er ofte brukt som et profylaktisk tiltak i ortopediske, gynekologisk eller urologiske pasienter med høy risiko for trombose i dype vener. De gjennomsnittlige dosene heparin foreskrives hos slike pasienter etter operasjonen, men noen kirurger anbefaler at man injiserer 5.000 U av legemidlet subkutant 2 timer før operasjonen.

For å forhindre tromboemboliske komplikasjoner, foreskrives de gjennomsnittlige dosene heparin i form av et 3-10-dagers forløb etter venøs trombose eller i den akutte perioden med hjerteinfarkt.

Resultatene fra nylig avsluttede studier utelukker ikke den terapeutiske effekten av heparinterapi i form av subkutane injeksjoner under kontroll av APTT med ustabil angina og dyp venøs trombose i nedre ekstremiteter. Så D. Hirsch et al. (1996) brukte subkutane injeksjoner av vanlig heparin til den første behandlingen av dyp venøs trombose i nedre ekstremiteter. Den første dose av heparin på 500 enheter / kg per dag i 3 injeksjoner (ved 167 cd / kg) i intervaller på 8 timer heparinfragmenter injeksjoner ved 6 14 og 22 timer, blodprøver for bestemmelse av APTT -. I midten av doseringsintervallet, t. e. klokken 2, 10 og 18 timer. For valg av dose av heparin, avhengig av størrelsen på APTT, ble nomogrammet vist i tabell 2 anvendt. 3.

Trombininhibitorer

Trombininhibitorer brukes i moderne medisin for utvinning etter kardiovaskulær operasjon, hovedsakelig etter koronar bypassoperasjon.

I løpet av regenerering etter operasjon, øker risikoen for trombose, et syndrom som kan være dødelig på grunn av blokkering av store og viktige blodbaner, kraftig.

For å forhindre komplikasjoner eller død forbundet med trombose, bruker spesialister ulike indirekte trombininhibitorer. De forhindrer produksjonen av dette stoffet, slik at det ikke kan ta blodkar og føre til en begrensning av kraften i hjertet eller lungene.

Imidlertid er klassen av indirekte antikoagulantia utelatt. Denne artikkelen fokuserer på den nåværende generasjonen av trombose-behandlinger, som er mer selektive.

Ulemper med tradisjonelle antikoagulanter

Siden oppfinnelsen av koronar bypass-kirurgi, og derfor har spredning av trombose, indirekte antikoagulantia blitt anvendt. De er basert på virkningen av heparin og heparinoider.

Denne klassen av rusmidler, selv om den bidrar til å bekjempe blodplateproduksjon, hindrer dannelsen av blodpropper, og samtidig har mange ulemper.

Følgende ulemper av heparinklassen utmerker seg:

  1. Legemidler som er direkte inhibitorer av trombin, er ikke i stand til å påvirke blodplater assosiert med fibrinklumpen. De fører til ødeleggelse av en blodpropp, men de har ikke tid til å eliminere de farlige cellene selv. Som et resultat frigjøres de angitte blodplater og kan føre til re-okklusjon av karene. For å forhindre komplikasjoner, etter bruk av heparin, må pasienten overvåkes nøye i noen tid.
  2. Heparin virker ikke bra hvis pasienten er svekket i produksjonen av antitrombin III av kroppen. En slik avvik kan forekomme som arvelig, og hos mange pasienter med hjerte-og karsykdommer er midlertidig, forårsaket av langvarig terapi med heparinmedikamenter. I forbindelse med denne funksjonen kan heparin ikke eliminere eksisterende blodpropper i det hele tatt.
  3. Noen plasmaproteiner inneholdt i menneskekroppen reduserer signifikant effekten av å bruke en utdatert klasse koagulanter.

Alle disse manglene fører til det faktum at til tross for de moderne metoder for antitrombotisk terapi, forblir sannsynligheten for død etter alvorlige kirurgiske inngrep i hjerteområdet på nivået 25-50%.

For å redusere denne tallet utviklet spesialister innen medisin og farmasi i lang tid mer avanserte analoger.

Det var mulig å skape direkte antikoagulantia uten disse manglene i 1955, men full bruk begynte først ved 2000-tallet.

Den nåværende generasjonen av trombininhibitorer: sammensetning og applikasjonsfunksjoner

En ny direkte trombininhibitor er basert på virkningen av naturlig (det vil si naturlig) hirudin. Dette er et stoff som finnes i spytt av noen arter av leeches.

I det 20. århundre, ved hjelp av DNA-teknikker, var det mulig å lage en modifisert kunstig hirudin, som ikke er forskjellig fra det naturlige. Etter det begynte stoffet å oppleve i laboratorieforhold.

Hirudin viste følgende positive egenskaper ved bruk av direkte trombininhibitorer som legemidler:

  1. Mulighet for eksponering for trombin assosiert med fibrin. Nå stopper selv blodplater i fibrinpropper deres negative effekt på karene, ikke slipp ut og ikke føre til gjentatt trombose.
  2. Virkningen av medisiner er ikke avhengig av pasientens tilstand. Selv om det produserer dårlig type antitrombin dårlig på grunn av arvelig predisponering eller effekten av terapi, bidrar hirudin til inhibering av trombin i samme grad.
  3. Selv med tilstedeværelsen av plasmaproteiner fortsetter hirudin sin virkning, siden den ikke har en tendens til å binde seg til dem, som heparin.

Dermed har den nye generasjonen av legemidler en direkte effekt og kan selektivt virke på alle kilder til trombin, inkludert skjult, assosiert med fibrinpropper. Ved bruk av denne stoffstoffet har risikoen for død på grunn av gjentatt trombose en tendens til null.

Ulempene med moderne midler

Den nye generasjonen av legemidler, som kalles direkte trombininhibitorer, har en stor ulempe - høy pris. Et behandlingsforløp på 3 dager (gjennomsnittlig gjenopprettingsperiode for trombose) koster medisinsk institusjon $ 1000.

Selv om kostnaden av kurset er høy, kan kostnadene til en medisinsk klinikk ved bruk av hirudin og dets analoger være lavere enn i tilfelle heparin.

Dette skyldes det faktum at etter administrering av hirudinpreparater, oppstår komplikasjoner sjeldnere, vises nesten aldri behovet for gjentatt behandling.

Heparin reduserer ikke risikoen for retrombose, og etter bruk kan pasienten igjen lider av blokkering av blodkar. Å håndtere disse komplikasjonene viser seg å være dyrere enn å begynne å bruke hirudin.

Funksjoner av hirudin og dets analoger

Det er flere store legemidler av den nye generasjonen, som er direkte inhibitorer av trombin. Dette er ikke bare kunstig heparin, men også dets derivater, så vel som syntetiske analoger.

Alle forbindelser varierer i grad av virkning, alvorlighetsgrad av bivirkninger, risiko for re-trombose. Nedenfor er fire hovedstoffer, hvorav noen er aktivt brukt som primær eller adjuverende terapi for trombose.

hirudin

Hirudin anses som den beste inhibitoren av trombin. Det har en spesifikk effekt på dette stoffet: hindre produksjon av trombin og ødelegge de allerede eksisterende blodproppene, hirudin påvirker ikke molekyler med lignende sammensetning.

På grunn av dette reduseres blodets evne til å koagulere ikke, og pasienten lider ikke av økt intern eller ekstern blødning.

Legemidlet kan brukes oralt, men i dette tilfellet vil effekten være nesten usynlig. Innføringen av en ven i muskelen eller under huden er optimal.

På grunn av tilstedeværelsen av flere applikasjoner, er verktøyet egnet for mange typer pasienter, inkludert de med hudallergier eller muskelproblemer.

Legemidlet forblir i blodet i opptil 6 timer, men i gjennomsnitt varer effekten 4 timer. Handlingen blir merkbar innen en halv time etter administrering. Etter 8-18 timer går trombinverdiene tilbake til normal, mens risikoen for retrombose har en tendens til null.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon må redusere dosen av legemidlet, fordi hirudin på grunn av nyreinsuffisjon er langsommere eliminert fra kroppen.

hirugen

Hirugen er en syntetisk analog av hirudin. Selv om det preges av dets evne til å forhindre tilstopping av blodkar med trombin og samtidig ikke forringer blodpropp, har stoffet lav effektivitet.

Graden av kamp mot trombin er lav og kan ifølge eksperter ikke være tilstrekkelig til å redde pasientens liv. Derfor er hirugen ikke brukt i medisinsk praksis. Stoffet har ikke engang bestått kliniske studier.

hirulog

Hirulog er et protein av kunstig opprinnelse. Effektiviteten av stoffet er høyt doseavhengig, noe som gjør det mulig å justere effekten av forbindelsen på blodkarakteristika.

Stoffet er 30% mer effektivt enn heparin. I kliniske studier ble det funnet at forbindelsen i 77% tilfeller forårsaker en forbedring av tilstanden til en pasient med myokardinfarkt 90 minutter etter administrering. Med tilsvarende bruk hjelper heparin bare i 47% av alle tilfeller.

Hirulog kan forårsake økt blødning, men de er dobbelt så sjeldne som med tradisjonelt heparin.

Komplikasjoner etter introduksjonen av den syntetiske analogen av hirudin forekommer bare i 3% tilfeller, mens heparin gir en figur på 11% ved bolusadministrasjon. Vi snakker om komplikasjoner av hemorragisk type.

Dessverre, i tillegg til dem, kan kirurgen også forårsake hematuri og alvorlig blødning, noe som krever blodtransfusjoner. Selv om hyppigheten av forekomsten av den siste bivirkningen er bare 3,7 prosent.

argatroban

Argatroban er et polypeptid. Det er en reversibel inhibitor av trombin. Studier utført på frivillige har vist at stoffet er godt tolerert av pasienter, og justering av doser kan øke eller redusere antikoagulerende effekten.

Legemidlet administreres intravenøst. Varigheten av handlingen er 1 time. Til tross for at stoffet hemmer produksjonen av trombin, som er ansvarlig for blodpropp, er det ingen økning i blødningen etter påføring.

Hos pasienter med angina pectoris kan legemidlet redusere fibrinopeptid og eliminere smerte. Imidlertid hadde pasienter i 23% tilfeller et anginaangrep, som er forbundet med bruk av høye doser agratroban.

I myokardinfarkt viste argatroban bedre resultater enn heparin. Mens heparin forårsaker alvorlig blødning hos hver 10. pasient, resulterer lave doser av stoffet også i bare 2,6% tilfeller, det vil si nesten 4 ganger mindre.

Dette stoffet brukes vanligvis som et supplement i behandlingen av heparin. Dette gjør at du kan redusere dosen av sistnevnte og redusere sannsynligheten for farlig blødning.

Antikoagulanter bør velges ut fra pasientens tilstand, med tanke på mulige komplikasjoner og bivirkninger. En ny generasjon trombininhibitor anbefales å brukes i tilfeller der effekten av heparin sannsynligvis vil synke, og også hvis pasienten er i en særlig alvorlig tilstand.

Terapi bør også ta hensyn til sannsynligheten for retrombose. Hvis det overstiger en viss rate, må legene bytte til direkte antikoagulantia.

Bruk av direkte trombininhibitorer øker gradvis. De vil bli mer og mer bestilt, og som dette reduserer prisen på medisiner.